RISTABEN MET

Hipoglucemiante oral.

Descripción.

Los comprimidos recubiertos de RISTABEN MET (sitagliptina/metformina) contienen dos fármacos antihiperglicémicos orales usados en el manejo de la diabetes tipo 2: sitagliptina como fosfato y clorhidrato de metformina. Sitagliptina: Sitagliptina es un inhibidor oralmente activo de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Sitagliptina está presente en los comprimidos de RISTABEN MET como fosfato monohidratado de sitagliptina. El fosfato monohidratado de sitagliptina se describe químicamente como:7-[(3R)-3-amono-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazol [4,3-a]pirazina fosfato (1:1) monohidratada con una fórmula empírica de C16H15F6N5O•H3PO4•H2O y un peso molecular de 523,32. La fórmula estructural es:

Sitagliptina como fosfato monohidratado es un polvo blanco a blanco opaco, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N,N-dimetil formamida; ligeramente soluble en metanol: muy ligeramente soluble en etanol, acetona, y acetonitrilo; e insoluble en isopropanol y isopropil acetato. Metformina Clorhidrato: (N-N- dimetilmidedicarbonimidico diamida clorhídrico) no está química o farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglicémicos orales. Metformina clorhidrato es un compuesto cristalino de blanco a blanco oscuro con una fórmula molecular de C4H11N5•HCI y un peso molecular de 165,63. Metformina clorhidrato es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en acetona, éter, y cloroformo. El pKa de metformina es 12,4. El pH de metformina clorhidrato en una solución acuosa al 1% es de 6,68. La fórmula estructural es como se muestra:

RISTABEN MET está disponible en comprimidos de administración oral que contienen 64,25 mg de sitagliptina como fosfato monohidratado y metformina clorhidrato equivalente a: 50 mg de sitagliptina como base libre y 500 mg de metformina clorhidrato (RISTABEN MET 50 mg/500 mg) o 850 mg de metformina clorhidrato (RISTABEN MET 50 mg /850 mg) o 1.000 mg de metformina clorhidrato (RISTABEN MET 50 mg/1.000 mg). Cada comprimido recubierto contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, y estearil fumarato de sodio. Además, el recubrimiento contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo, y óxido de hierro negro.

Composición.

Comprimidos recubiertos: sitagliptina /metformina 50/500; 50/850 y 50/1000. Los comprimidos recubiertos de 50 mg/500 mg son de color rosa claro, con forma de cápsula, con "575" grabado de un lado. Los comprimidos recubiertos de 50 mg/850 mg son de color rosa, con forma de cápsula, con "515" grabado de un lado. Los comprimidos recubiertos de 50 mg/1000 mg son de color rojo, con forma de cápsula, con "577" grabado de un lado.

Estudios clínicos.

La coadministración de sitagliptina y merformina ha sido estudiada en pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con el régimen de dieta y el ejercicio y en combinación con otros agentes antihiperglicémicos. No se han realizado estudios de eficacia clínica conducidos con RISTABEN MET; sin embargo, se demostró la bioequivalencia de RISTABEN MET con la administración conjunta de comprimidos recubiertos de clorhidrato de metformina y sitagliptina. Administración conjunta de sitagliptina y metformina administradas a pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con el régimen de dieta y ejercicio:Un total de 1.091 pacientes con diabetes tipo 2 que exhibían control glicémico inadecuado con el régimen de dieta y ejercicio participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de diseño factorial, conducido para evaluar la eficacia de la administración conjunta de sitagliptina y metformina. Los pacientes que estaban en tratamiento con algún hipoglicemiante (N=541) se sometieron a un período de dieta, ejercicio y lavado del fármaco de hasta 12 semanas de duración. Transcurrido el período de lavado, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron aleatorizados después de completar un período de introducción con placebo a simple ciego, de 2 semanas de duración. Los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio (N=550) y que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% de 11%) comenzaron de inmediato el período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego y, posteriormente, fueron aleatorizados. Se asignó aleatoriamente a números similares de pacientes a recibir tratamiento inicial con placebo, 100 mg de sitagliptina una vez al día, 500 mg o 1.000 mg de metformina dos veces al día, o 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1.000 mg de metformina dos veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida). La administración conjunta de sitagliptina y metformina dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararla con placebo, metformina sola, y sitagliptina solo (Tabla 4, Figura 1). Las medias de reducción de los niveles de A1C respecto de los valores basales fueron, por lo general, mayores en pacientes que registraban valores basales de A1C más elevados. En los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio, las medias de reducción de la A1C respecto de los valores basales fueron: sitagliptina 100 mg una vez al día, -1,1%; metformina 500 mg dos veces al día, -1,1%; metformina 1.000 mg dos veces al día, -1,2%; sitagliptina 50 mg dos veces al día con metformina 500 mg dos veces al día, -1,6%; sitagliptina 50 mg dos veces al día con metformina 1.000 mg dos veces al día, -1,9%; y -0,2% en los pacientes que recibieron placebo. Por lo general, el efecto sobre los lípidos fue neutro. La disminución de peso corporal observada en los grupos que recibieron sitagliptina en combinación con metformina fue similar a la registrada en los grupos que recibieron metformina sola o placebo.

Este estudio también incluyó a pacientes (N=117) con hiperglicemia más severa (A1C >11% o glicemia >280 mg/dL), quienes recibieron tratamiento con 50 mg de sitagliptina etiqueta abierta dos veces al día y 1.000 mg de metformina. En este grupo de pacientes, el valor basal medio de A1C fue 11,2%, la FPG media fue 314 mg/dL, y la PPG de 2 horas media fue 441 mg/dL. Después de 24 semanas, se observaron disminuciones promedio respecto de los valores basales de -2,9% para la A1C, -127 mg/dL para la FPG, y -208 mg/dL para la PPG de 2 horas. Administrar terapia combinada inicial o mantener la terapia combinada puede no ser lo adecuado para todos los pacientes. Estas opciones de manejo quedan a discreción del médico tratante. Terapia de adición de sitagliptina en pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina sola: Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina. Los pacientes que ya recibían tratamiento con metformina (N=431) en dosis de por lo menos 1.500 mg diarios fueron aleatorizados después de completar un período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego. Los pacientes que estaban en tratamiento con metformina y otro hipoglicemiante (N=229), y los pacientes que no estaban recibiendo ningún hipoglicemiante (8 o más semanas sin tratamiento, N=41), fueron aleatorizados después de un período introductorio de aproximadamente 10 semanas, durante el que recibieron monoterapia con metformina (en dosis de por lo menos 1.500 mg diarios). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. En combinación con metformina, sitagliptina dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con el placebo añadido a metformina (Tabla 5). Se administró terapia de rescate glicémico a 5% de los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg, y a 14% de los pacientes que recibieron placebo. Se observó una disminución de peso similar en ambos grupos de tratamiento.

Terapia de adición de sitagliptina a pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con la terapia combinada de metformina y glimepirida: Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con glimepirida, con o sin metformina. Los pacientes iniciaron un período de tratamiento introductorio con glimepirida (≥4 mg diarios) sola, o con glimepirida combinada con metformina (≥1500 mg diarios). Después de un período introductorio de ajuste y estabilización de las dosis, de hasta 16 semanas de duración, y de un período de introducción de 2 semanas con placebo, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 10,5%) fueron asignados aleatoriamente a tratamiento adicional con 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. Los pacientes que recibieron tratamiento de sitagliptina combinado con metformina y glimepirida, dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C y FPG comparado con los pacientes que recibieron placebo combinado con metformina y glimepirida (Tabla 6); se observaron reducciones promedio respecto del valor basal de A1C de -0,9% y de FPG de -21 mg/dL, en relación con el placebo. Se usó terapia de rescate en 8% de los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg, y en 29% de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio, los pacientes tratados con sitagliptina tuvieron un aumento de peso en promedio 1,1 kg más alto que quienes recibieron placebo (+0,4 kg vs. -0,7 kg). Se registró además una mayor tasa de hipoglicemia comparada con el placebo. [Véase Advertencias; Reacciones adversas]

Terapia de adición de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con la terapia combinada de metformina y rosiglitazona: Un total de 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 54 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina y rosiglitazona. Los pacientes que recibían terapia doble con metformina ≥1500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día, o con metformina ≥1500 mg/día y pioglitazona ≥30 mg/día (esta última se cambió por rosiglitazona ≥4 mg/día), ingresaron a un período de introducción de 6 semanas con dosis estables. Al los pacientes que recibían otras terapias dobles, se les cambió el tratamiento a metformina ≥1500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día durante un período de introducción para ajuste y estabilización de dosis, de hasta 20 semanas de duración. Después del período de introducción, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). El punto temporal primario para la evaluación de parámetros glicémicos fue la semana 18. Administrado con metformina y rosiglitazona, sitagliptina dió lugar a mejoras significativas en los parámetros de A1C, FPG, y PPG de 2 horas, al compararlo con la administración de placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 7), a la Semana 18. A la Semana 54, la reducción promedio de A1C fue -1,0% en los pacientes tratados con sitagliptina y -0,3% en quienes recibieron placebo, en un análisis basado en la población con intención de tratar. Se usó terapia de rescate en 18% de los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg, y en 40% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre sitagliptina y placebo en cuanto a variaciones del peso corporal.

Terapia de adición de sitagliptina en pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con terapia combinada de metformina e insulina: Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina como adición a la insulinoterapia. Aproximadamente el 75 % de los pacientes adicionalmente tomaban metformina. Los pacientes ingresaron a un período introductorio de 2 semanas de tratamiento a simple ciego, durante el cual se les administró insulina premezclada, de acción prolongada, o de acción intermedia, con o sin metformina (≥1500 mg diarios). Se excluyó a los pacientes que usaban insulinas de acción inmediata, excepto si la insulina de acción inmediata formaba parte de una insulina premezclada. Después del período de introducción, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de sitagliptina (N=229) o placebo (N=233), administrados una vez al día. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de insulina antes del enrolamiento, y no se les permitió modificarla durante el período de introducción. A los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante el período de tratamiento con doble ciego, se les aumentó la dosis de la insulina de base como terapia de rescate. Entre los pacientes que también recibieron metformina, la dosis diaria promedio de insulina en la evaluación basal fue 40 unidades en los pacientes tratados con sitagliptina, y 42 unidades en los pacientes que recibieron placebo. La mediana del cambio de dosis diaria de insulina respecto del valor basal fue cero en ambos grupos al término del estudio. Los pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina e insulina, dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con placebo (Tabla 8). Ambos grupos de tratamiento tuvieron una media ajustada de aumento de peso corporal de 0,3 kg en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina e insulina y -0,2 kg en pacientes que recibieron placebo en combinación con metformina e insulina. Se registró una tasa aumentada de hipoglicemia en los pacientes tratados con sitagliptina. [Ver Advertencias; Reacciones adversas].

Terapia de adición de sitagliptina comparada con Glipizida en pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina: La eficacia de sitagliptina se evaluó en un estudio de no-inferioridad de 52 semanas, doble ciego y controlado con glipizida, conducido en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento o que no tomaban otros hipoglicemiantes ingresaron a un período de introducción de hasta 12 semanas de duración, de monoterapia con metformina (dosis ≥1.500 mg diarios) y lavado de medicamentos distintos de metformina, si procedía. Después del período introductorio, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 6,5% a 10%) fueron asignados aleatoriamente, en proporción 1:1, a recibir tratamiento adicional con sitagliptina 100 mg una vez al día o glipizida, durante 52 semanas. Los pacientes asignados al grupo de glipizida recibieron una dosis inicial de 5 mg/día, la que posteriormente se aumentó gradualmente y de manera electiva en el transcurso de las 18 semanas siguientes hasta un máximo de 20 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control de la glicemia. A partir de entonces, la dosis de glipizida debía mantenerse constante, excepto cuando fuese necesario reducirla para evitar hipoglicemia. La dosis promedio de glipizida después del período de ajuste fue 10 mg. Después de 52 semanas, las reducciones promedio de A1C respecto del valor basal fueron similares al comparar sitagliptina con glipizida, en el análisis de la población con intención de tratar (Tabla 9). Los resultados fueron consistentes con lo observado en el análisis por protocolo (Figura 2). La conclusión a favor de la no-inferioridad de sitagliptina frente a glipizida podría estar limitada a pacientes con valores basales de A1C comparables a los de los pacientes incluidos en el estudio (más del 70% de los pacientes tenían una A1C basal < 8%, y más del 90% tenía una A1C basal < 9%).

La incidencia de hipoglucemia en el grupo de sitagliptina (4,9%) fue significativamente (p < 0,001) más baja que en el grupo de glipizida (32,0%). Los pacientes tratados con sitagliptina exhibieron una disminución promedio significativa del peso corporal respecto de su peso basal, lo que se compara con los pacientes del grupo de glipizida, quienes registraron un aumento de peso significativo (-1,5 kg vs +1,1 kg).

Farmacología.

Mecanismo de Acción: RISTABEN MET combina 2 agentes antihiperglicémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorara el control glicérico en pacientes con diabetes tipo 2: sitagliptina un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y metformina clorhidrato, un miembro de la clase de las biguanidas. Sitagliptina: Sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, el cual se cree ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2 disminuyendo la inactivación de las hormonas incretinas. Las concentraciones de las hormonas activas intactas son aumentadas por la sitagliptina, aumentando y prolongando de ese modo la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluyendo el péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son liberados por el intestino a lo largo del día, y los niveles se aumentan en respuesta a la comida. Estas hormonas se inactivan rápidamente por la enzima DPP-4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son normales o elevadas, la GLP-1 y GIP aumentan la síntesis de insulina y liberan desde las células pancreáticas beta a través de señales intracelulares que involucran al AMP cíclico. Además GLP-1 disminuye la secreción de glucagón desde las células pancreáticas alfa, llevando a reducir la producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera que es glucosa dependiente. La sitagliptina demuestra selectividad pro la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro de la DPP-8 o DPP-9 a concentraciones que se aproximan a la dosis terapéuticas. Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglicemiante el cual mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, bajando tanto la glucosa post-prandial como la basal. Su mecanismo de acción farmacológico es diferente de el de otras clases de agentes antihiperglicemiantes orales. Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la utilización y el consumo de glucosa periférica. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglicemia en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales. (Excepto en circunstancias especiales; [Ver Advertencias y Precauciones]) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta a insulina a lo largo del día pueden disminuir. Farmacodinamia: Sitagliptina: General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de sitagliptina conduce a la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 por un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de la DPP-4 produjo un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 activa y GIP, disminuyó las concentraciones de glucagón, y aumentó la respuesta de liberación de insulina a glucosa, resultando en concentraciones más altas de péptido C e insulina. El alza en la insulina con la disminución en el glucagón estuvo asociada con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y disminuyó las excursiones de glucosa luego de una carga de glucosa oral o una comida. Co-administración de sitagliptina y metformina clorhidrato: Sitagliptina, pero no la metformina aumentan las concentraciones de GIP activa. No está claro que significan estos cambios en el control glicérico en pacientes con diabetes tipo 2. En estudios con sujetos sanos, sitagliptina no disminuyó la glucosa en sangre o causó hipoglicemia. Electrofisiología cardiáca: En un estudio cruzado controlado con placebo, aleatorizado, a 79 sujetos sanos se les administró una dosis única oral de sitagliptina 100 mg, sitagliptina 800 mg (8 veces la dosis recomendada), y placebo. A la dosis recomendada de 100 mg, no hubo efecto en el intervalo QTc obtenido a la concentración plasmática más alta, o a cualquier otro tiempo durante el estudio. Luego de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio corregido por placebo en el QTc desde la línea base a las 3 horas pot-dosis fue de 8 mseg. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. A la dosis de 800 mg, las concentraciones máximas de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas obtenidas con la dosis de 100 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 que se les administró sitagliptina 100 mg (N=81) o sitagliptina 200 mg (N=63) diariamente, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc basado en los datos de Electrocardiograma (ECG) obtenidos al momento de producirse las concentraciones máximas esperadas. Farmacocinética: Los resultados del estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostró que los comprimidos de RISTABEN MET (sitagliptina/metformina) 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg, y 50 mg/1.000 mg son bioequivalentes con la administración de las dosis correspondientes de sitagliptina (JANUVIA™) y metformina clorhidrato como comprimidos individuales. Absorción: Sitagliptina: La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es aproximadamente 87%. La administración conjunta de una comida alta en grasas con sitagliptina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Metformina Clorhidrato: La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de metformina clorhidrato de 500 mg dada bajo condiciones de ayuno es de aproximadamente 50-60%. Estudios usando dosis orales únicas de comprimidos de metformina de 500 mg a 1.500 mg, y 850 a 2.550 mg, indicaron que a dosis crecientes se produce una falta de proporcionalidad de dosis, la cual es debido a la disminución en la absorción de metformina, en aproximadamente un 40 % bajo la media de la concentración plasmática máxima (Cmáx.), un 25 % más abajo del área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC), y una prolongación de tiempo de 35 minutos en la concentración máxima plasmática (Tmáx) luego de la administración de un comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, comparado con el comprimido de la misma potencia administrado en ayunas. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida. Distribución: Sitagliptina: El volumen medio de distribución en el estado estacionario luego de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina administrada a sujetos sanos es aproximadamente de 198 litros. La fracción de sitgliptina que se une reversiblemente a proteínas plasmáticas es baja (38%). Metformina Clorhidrato: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina luego de una dosis única oral de comprimidos de metformina clorhidrato 850 mg promedia los 654 ± 358 L. Metformina se une en forma insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, las cuales se unen a proteínas más del 90%. Metformina se particiona en la membrana de los eritrocitos más probablemente como una función del tiempo. A dosis clínicas usuales y a esquemas de dosis de metformina clorhidrato las concentraciones plasmáticas de metfromina en el estado estacionario se alcanzaron dentro de las 24-48 horas y son generalmente < 1mcg/mL. Durante ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5mcg/mL aún a dosis máximas. Metabolismo: Sitagliptina: Aproximadamente 79% de la sitgliptina es excretada sin cambios en la orina siendo el metabolismos una vía de eliminación menor. Luego de una dosis orla de sitagliptina [C14] aproximadamente 16% de la radioactividad fue excretada como metabolitos de sitagliptina. Seis metabolitos se detectaron a niveles trazas y no se espera que contribuyan con la actividad inhibitoria de la DPP-4 en plasma de la sitagliptina. Estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable por el limitado metabolismo de la sitagliptina fue el citocromo CYP3A4, con contribución del CYP2C8. Metformina Clorhidrato: Estudios de dosis única, intravenosas en sujetos normales demostraron que la metformina es excretada sin cambios en la orina y que no sufre metabolismo hepático (no han sido identificados metabolitos en humanos) no excreción biliar. Excreción: Sitagliptina: Luego de la administración de una dosis oral de sitagliptina [C14] a sujetos sanos, aproximadamente 100% de la radioactividad administrada fue eliminada en las heces (13%) u orina (87%) dentro de una semana de recibida la dosis. El t1/2terminal aparente luego de una dosis oral de sitagliptina de 100 mg fue aproximadamente 12,4 horas y la depuración renal (Clearance) fue de aproximadamente 350 mL/min. La eliminación de sitagliptina ocurre principalmente vía excreción renal e involucra una activa secreción tubular. Sitagliptina es un sustrato para el transportador -3 aniónico orgánico humano (hOAT-3), el cual puede estar relacionado en la eliminación renal de sitagliptina. La relevancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina no ha sido establecida. Sitagliptina es también un sustrato de la p-glicoproteína, la cual puede además estar relacionada con la mediación de la eliminación renal de sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glicoproteína, no redujo la depuración renal de sitagliptina. Metformina Clorhidrato: La depuración renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal para la eliminación de metformina. Luego de la administración oral, aproximadamente 90% de la droga absorbida es eliminada por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente 17,6 horas, sugiriendo que la masa del eritrocito puede ser un compartimento de distribución. Poblaciones Especiales: Insuficiencia Renal: RISTABEN MET no debería ser usado en pacientes con insuficiencia renal [Ver Contraindicaciones; Advertencias]. Sitagliptina: Un aumento aproximado de 2 veces en el AUC plasmática de sitagliptina se observó en pacientes con insuficiencia renal moderada, y un aumento de aproximadamente 4 veces se observó en pacientes insuficiencia renal severa incluyendo pacientes con ESRD en hemodiálisis, esto comparado con sujetos control normales sanos. Metformina Clorhidrato: En pacientes con función renal disminuida (basado en la medición de la depuración de creatinina), la vida media plasmática y en sangre se prolongó y la depuración renal disminuyó proporcional a la disminución de la depuración de creatinina. Insuficiencia Hepática:Sitagliptina: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh 7 a 9), la media de la AUC y la Cmáxde sitagliptina aumentó aproximadamente 21% y 13 %, respectivamente, comparado con controles emparejados sanos luego de la administración de una dosis única de 100 mg de sitagliptina. Estas diferencias no son consideradas clínicamente significativas. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntaje Child-Pugh >9). Metformina Clorhidrato: No se han conducido estudios farmacocinéticas con metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Género: Sitagliptina: El genero no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina basado en un análisis compuesto de datos farmacocinéticos de Fase I y en un análisis farmacocinético de población de datos de Fase I y II. Metformina Clorhidrato: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2, cuando se analizaron de acuerdo al género. Similarmente, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglicémico de la metformina fue comparable en mujeres y hombres. Población Geriátrica:Sitagliptina: Cuando los efectos de la edad en la función renal se tienen en cuenta, la edad por si sola no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina basado en el análisis farmacocinético de población. Los adultos mayores (65 a 80 años) tuvieron aproximadamente concentraciones plasmáticas de sitagliptina un 19% más alta comparado con sujetos más jóvenes. Metformina Clorhidrato: Los datos limitados de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en pacientes adultos mayores sanos sugieren que la depuración plasmática total de la metformina se disminuye, la vida media se prolonga, y el Cmáxaumenta, comparado con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es principalmente representado por un cambio en la función renal. El tratamiento con RISTABEN MET no debe ser iniciado en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no esta reducida [Ver Advertencias]. Población Pediátrica: No se han realizados estudios en pacientes pediátricos con RISTABEN MET. Raza: Sitagliptina: La raza no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de sitagliptina basado en el análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyo sujetos blancos, Hispánicos, negros, Asiáticos y otros grupos raciales. Metformina clorhidrato: No se han realizado estudios de la farmacocinética de la metformina de acuerdo a la raza. En estudios controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglicémico fue comparable en blancos (n= 249), negros (n= 51), e hispánicos (n= 24). Índice de Masa Corporal (IMC): Sitagliptina: El índice de masa corporal no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de la sitagliptina basado en los datos de un análisis compuesto de farmacocinética Fase I y en los análisis farmacocinéticas de población de datos de Fase I y Fase II. Interacciones con otros Medicamentos: Sitagliptina y Metformina clorhidrato:; La co-administración de múltiples dosis de sitagliptina (50 mg) y metformina (1.000 mg) administradas dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. No se han realizado estudios de interacción farmacocinética de medicamentos con RISTABEN MET; sin embargo, dichos estudios han sido conducidos con los componentes individuales de RISTABEN MET (sitagliptina y metformina clorhidrato). Sitagliptina: Evaluación de las interacciones con medicamentos in vitro: La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas del CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, y no es un inductor de la CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína-p, pero no inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-p. Basado en estos resultados, se considera poco probable que sitagliptina interaccione con otros medicamentos que utilicen esta misma vía. La sitagliptina no se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la propensión de que la sitagliptina esté relacionada con una interacción fármaco-fármaco clínicamente significativo mediado por el desplazamiento de la unión a la proteína plasmática es muy bajo. Evaluación in vivo de las interacciones con medicamentos: Efectos de la sitagliptina en otros medicamentos. En estudios clínicos, como se describe más abajo, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina, o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones de droga con sustratos del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportadores orgánicos catiónicos (OCT). Digoxina: Sitagliptina tuvo un mínimo efecto en la famacocinética de digoxina. Luego de la administración de 0,25 mg de digoxina concomitantemente con 100 mg de sitagliptina diarios por 10 días, el área bajo la curva (AUC) en plasma de digoxina aumentó un 11%, y la concentración máxima en plasma (Cmáx) un 18 %. Sulfonilureas: La farmacocinética de una dosis única de glibenclamida, un sustrato de la CYP2C9, no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis de sitagliptina. No se esperarían interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (por ej., glipizida, tolbutamida, y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida son principalmente eliminadas por la CYP2C9. [Ver Precauciones]. Simvastatina: La farmacocinética de una dosis única de simvastatina, un sustrato de la CYP3A4, no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis diarias de sitagliptina. Por lo tanto, sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por la CYP3A4. Tiazolidinedionas: La farmacocinética de una dosis única de rosiglitazona no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis diarias de sitagliptina, indicando que la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por la CYP2C8. Warfarina: Dosis diarias múltiples de sitagliptina no alteraron significativamente la farmacocinética, esto evaluado por las mediciones de los enantiómeros de warfarina S (-) y R (+), o de la farmacodinamia de una dosis única de warfarina (evaluado por la medición de la protrombina INR). Debido a que la S (-) warfarina es principalmente metabolizada por el CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión que la sitagliptina no es un inhibidor de la CYP2C9. Anticonceptivos orales: La co-administración con sitagliptina no alteró significativamente la famacocinética en el estado estacionario de la noretindrona o etinilestradiol. Efectos de otros medicamentos sobre sitagliptina: Los datos clínicos descritos más abajo sugieren que sitagliptina no es susceptible a interacciones clínicamente significativas con la co-administración de medicamentos. Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de ciclosporina, un potente inhibidor de la glicoproteína-p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La co-administración vía oral, de una dosis única de 100 mg de sitagliptina y de una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina, aumentó el AUC y la Cmáx de sitagliptina en aproximadamente 29% y 68% respectivamente. Estos cambios modestos en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. La depuración renal de sitagliptina tampoco se alteró significativamente. Por lo tanto, no se esperarían interacciones significativas con otros inhibidores de la glicoproteína-p. Metformina clorhidrato: [Ver Interacciones].

Toxicología.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones de la fertilidad: No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en RISTABEN MET para evaluar carcinogénesis, mutagénesios o alteración de la fertilidad. Los datos siguientes se basan en los resultados encontrados en estudios individuales de sitagliptina y metformina. Sitagliptina: Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración, en ratas machos y hembras a las cuales se les administraron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/ kg/ día. Hubo un aumento en la incidencia combinada de adenoma/carcinoma hepático en machos y hembras y de carcinoma hepático en hembras a dosis de 500 mg/kg. Esta dosis da cuenta de exposiciones de aproximadamente 60 veces la exposición en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD, por su sigla en inglés) de 100 mg/día en base a la comparación del área bajo la curva (AUC, por su sigla en inglés). No se observaron tumores hepáticos a 150 mg/ kg, aproximadamente 20 veces la MRHD. Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años, en ratones machos y hembras a los cuales se les administraron dosis oral de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/ kg/ día. No hubo aumento en la incidencia de tumores en ningún órgano a dosis de hasta 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces la exposición en humanos a la MRHD. Sitagliptina no resultó ser mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de AMES, en el ensayo de aberraciones cromosómicas en ovario de hámster chino, en ensayo citogenético in vitro en ovario de hámster chino, en ensayo in vitro de elusión alcalina en ADN de hepatocitos de rata, y en ensayo in vivo en micronúcleos. En los estudios de fertilidad conducidos en ratas con dosis de 125, 250 y 1.000 mg/kg, administradas por sonda esofágica, los machos recibieron tratamiento desde las 4 semanas previas al apareamiento, durante el apareamiento y hasta la fecha de término programada (aproximadamente en total 8 semanas), y las hembras recibieron tratamiento desde las 2 semanas previas al apareamiento hasta el día 7° día de gestación. No se observaron efectos adversos en la fertilidad a dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición en humanos a la MRHD de 100 mg/ día basado en la comparación del AUC). A dosis más altas, se observó en las hembras un aumento de la resorción no relacionada con la dosis (aproximadamente 25 y 100 veces la exposición en humanos a la MRHD basada en la comparación del AUC). Metformina clorhidrato: Se han realizado estudios de carcinogenecidad a largo plazo en ratas (duración de tratamiento 104 semanas) y en ratones (duración del tratamiento 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1.500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis fueron ambas aproximadamente 4 veces la MRHD de 2.000 mg basado en las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos ni hembras. De similar manera, no se observó un potencial tumorigéno con metformina en ratas macho. Hubo, sin embargo, un aumentó en la incidencia de pólipos uterinos del estroma benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día. No hubo evidencia de potencial mutagénico con metformina en los siguientes ensayos in vitro: ensayo de Ames (S.typhimurium), ensayo de mutación del gen (células del linfoma de ratón), o ensayo de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Los resultados del ensayo in vivo de micronúcleos en ratón también fueron negativos. No se alteró la fertilidad de ratas macho y hembras con metformina cuando se administraron dosis tan altas como 600 mg/kg/día, la cual es aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos basada en las comparaciones del área de la superficie corporal.

Indicaciones.

RISTABEN MET está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina sea apropiado [Ver Estudios clínicos]. Importantes limitaciones de uso: RISTABEN MET no debe ser utilizado por pacientes con Diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética. RISTABEN MET no ha sido estudiado en pacientes con un historial de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de RISTABEN MET. [Ver Advertencias].

Dosificación.

Dosis recomendada: La dosificación de la terapia antihiperglicémica con RISTABEN MET se debe individualizar sobre la base del régimen actual del paciente, eficacia y tolerancia mientras no exceda la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2.000 mg de metformina. La terapia de combinación inicial o el mantenimiento de la terapia de combinación debe ser individualizado y deja a la discreción del proveedor de la atención médica. En general, RISTABEN MET se debe administrar dos veces al día con las comidas, con un aumento gradual de la dosis, para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) debido a la metformina. La dosis inicial de RISTABEN MET se debe basar en el régimen actual del paciente. RISTABEN MET se debe administrar dos veces al día con las comidas. Las siguientes dosis están disponibles: 50 mg de sitagliptina fosfato/500 mg metformina clorhidrato, 50 mg de sitagliptina fosfato/850 mg de metformina clorhidrato, 50 mg de sitagliptina fosfato/1000 mg metformina clorhidrato. La dosis inicial recomendada en pacientes no tratados actualmente con metformina es de 50 mg de clorhidrato de sitagliptina/500 mg de metformina dos veces al día, con un aumento gradual de la dosis recomendada para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina. La dosis inicial en pacientes ya tratados con metformina, deben ser dosis de 50 mg de sitagliptina dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) y la dosis de metformina que actualmente estén tomando. Pacientes tratados con un secretagogo de Insulina o con Insulina: Co-administración de RISTABEN MET con un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina puede requerir dosis más bajas del secretagogo de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [Ver Advertencias]. No se han realizado estudios examinando específicamente la seguridad y la eficacia de RISTABEN MET en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglicemicos orales y posteriormente cambiado a RISTABEN MET. Cualquier cambio en la terapia para la diabetes tipo 2, debe realizarse con el cuidado y la supervisión adecuada de los cambios en el control glucémico que puedan ocurrir.

Contraindicaciones.

RISTABEN MET (sitagliptina / metformina clorhidrato) está contraindicado en pacientes con: Enfermedad renal o disfunción renal, por ejemplo, según sugieren los niveles de creatinina plasmática ≥1,5 mg/dL [hombres], ≥1,4 mg/dL [mujeres], o depuración de creatinina anormal, que también pueden originarse como consecuencia de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo al miocardio y septicemia. [Ver Advertencias]. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. Historia de una reacción de hipersensibilidad grave a RISTABEN MET o a sitagliptina (uno de los componentes de RISTABEN MET), tales como anafilaxia o angioedema [Ver Advertencias; Reacciones Adversas]. RISTABEN MET debe descontinuarse temporalmente en pacientes que están siendo sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste iodados, puesto que el uso de dichos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal [Ver Advertencias].

Reacciones adversas.

Experiencia en Ensayos Clínicos:Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo una amplia variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas obtenidas en los estudios de otras fármacos y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Administración Concomitante de Sitagliptina y Metformina en Pacientes con Diabetes de Tipo 2 Inadecuadamente Controlada con Dieta y Ejercicio. La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia (≥5% de los pacientes) (independiente de la determinación de causalidad por parte del investigador) en un estudio factorial controlado con placebo en el que se administraron concomitantemente sitagliptina y metformina a pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio.

Terapia Complementaria con Sitagliptina en Pacientes con Diabetes de Tipo 2 Inadecuadamente Controlada Sólo con Metformina. En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de sitagliptina administrada en una dosis de 100 mg una vez al día adicional a un régimen de metformina administrada dos veces al día, no se informaron reacciones adversas, independiente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes y con más frecuencia que en pacientes que recibieron placebo. La discontinuación de la terapia debido a reacciones clínicas adversas fue similar a aquella observada en el grupo de tratamiento con placebo (sitagliptina y metformina: 1,9%; placebo y metformina: 2,5%). Reacciones Adversas Gastrointestinales: Las incidencias de experiencias adversas gastrointestinales preseleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina fueron similares a aquellas informadas en pacientes tratados sólo con metformina. Ver la Tabla 2.

Sitagliptina Combinada con Metformina y Glimepirida: En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia complementaria en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina y glimepirida (sitagliptina, N=116; placebo, N=113), las reacciones adversas informadas, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo fueron: hipoglicemia (Tabla 3) y dolor de cabeza (6,9%, 2,7%). Sitagliptina Combinada con Metformina y Rosiglitazona: En un estudio, controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia complementaria en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina y rosiglitazona (sitagliptina, N=181; placebo, N=97), las reacciones adversas informadas, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, hasta la Semana 18 en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo fueron: infección del tracto respiratorio superior (sitagliptina, 5,5%; placebo, 5,2%) y nasofaringitis (6,1%; 4,1%). Hasta la Semana 54, las reacciones adversas informadas, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección del tracto respiratorio superior (sitagliptina, 15,5%; placebo, 6,2%), nasofaringitis (11,0%; 9,3%), edema periférico (8,3%; 5,2%), y dolor de cabeza (5,5%; 4,1%). Sitagliptina Combinada con Metformina e Insulina: En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia complementaria en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina e insulina (sitagliptina, N=229; placebo, N=233), la única reacción adversa informada, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo fue hipoglicemia (Tabla 3). Hipoglicemia: En todos los estudios (N=5), las reacciones adversas de hipoglicemia se basaron en todos los informes de hipoglicemia sintomática. No fue necesaria la medición concomitante de la glucosa, aunque las mayoría (77%) de los informes de hipoglicemia estaban acompañados de una medición de la glucosa sanguínea ≤ 70 mg/dl. Cuando la combinación de sitagliptina y metformina se administra concomitantemente con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que informó al menos 1 reacción adversa de hipoglicemia fue mayor que aquel observado con placebo y metformina administrados concomitantemente con una sulfonilurea o con insulina (Tabla 3).

La incidencia general de reacciones adversas de hipoglicemia informadas en pacientes con diabetes de tipo 2 controladas de manera inadecuada con dieta y ejercicio fue del 0,6% en pacientes que recibieron placebo, 0,6% en pacientes que recibieron sólo sitagliptina, 0,8% en pacientes que recibieron sólo metformina y de 1,6% en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina. En pacientes con diabetes de tipo 2 controlados de manera inadecuada con el uso de solamente metformina, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglicemia fue de 1,3% en pacientes que recibieron sitagliptina como terapia adicional y 2,1% en los pacientes que recibieron placebo como terapia adicional. En el estudio de sitagliptina y terapia de combinación adicional con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglicemia fue de 2,2% en pacientes que recibieron sitagliptina como terapia adicional y 0,0% en pacientes que recibieron placebo como terapia adicional gasta la Semana 18. Hasta la Semana 54, la incidencia general de hipoglicemia fue de 3,3% en pacientes que recibieron sitagliptina como terapia adicional y 1,0% en pacientes que recibieron placebo como terapia adicional. Con la combinación de sitagliptina y metformina no se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales ni en el ECG (incluyendo el intervalo QTc). La experiencia adversa más frecuentemente informada en ≥ 5% de los pacientes con monoterapia de sitagliptina, independiente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo fue la nasofaringitis. Las reacciones adversas establecidas observadas con mayor frecuencia ( >5%) debido al inicio de la terapia con metformina son diarrea, náuseas/vómitos, flatulencia, malestar abdominal, indigestión, astenia y dolor de cabeza. Pruebas de laboratorio: Sitagliptina: La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con sitagliptina y metformina (7,6%) comparado con pacientes tratados con placebo y metformina (8,7%). En la mayoría, pero no en todos los estudios, un pequeño aumento en el recuento de células blancas (aproximadamente 200 células/microlitro de diferencia en leucocitos contra placebo; la media basal del recuento de células blancas aproximadamente 6.600 células/microlitro) fue observado debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera de relevancia clínica. Metformina clorhidrato: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en alrededor de 7% de los pacientes, una disminución a niveles subnormales de Vitamina B12 plasmática comparado con los niveles anteriores normales, sin manifestaciones clínicas. Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12, es sin embargo, en raras ocasiones asociada con anemia, y parece ser rápidamente reversible al descontinuar la metformina o con la suplementación de Vitamina B12. Experiencias post mercadeo:Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido identificadas durante el uso post aprobación de sitagliptina, uno de los componentes de RISTABEN MET. Debido a que estas reacciones son reportadas de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, erupciones y urticaria.

Advertencias.

Metformina clorhidrato: Acidosis láctica:La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria, la cual puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con RISTABEN MET; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con varias condiciones fisiopatológicas, tales como diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre ( >5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con un aumento de la diferencia aniónica, y un aumento de la razón lactato/piruvato. Cuando la metformina está involucrada como causa de la acidosis láctica, se encuentran generalmente niveles de metformina en plasma >5 mg/mL. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina clorhidrato es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1.000 paciente-años, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1.000 paciente-años). En ensayos clínicos, en más de 20.000 paciente-años expuestos a metformina, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos que se han reportado han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la nefropatía intrínseca como la hipoperfusión renal, a menudo en un contexto de múltiples problemas medico/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que se encuentran en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, presentan un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede disminuir de manera significativa mediante el monitoreo regular de la función renal en pacientes que están tomando metformina y por medio del uso de una dosis efectiva mínima de metformina. En particular, el tratamiento de los adultos mayores debe estar acompañado de un estrecho monitoreo de la función renal. El tratamiento con metformina no se debe iniciar en pacientes ≥ 80 años, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, debido a que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, debe suspenderse la administración de metformina de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Debido a que la alteración de la función hepática puede limitar de modo significativo la capacidad de depuración del lactato, la metformina debe generalmente evitarse en pacientes con evidencia de hepatopatía clínica o de laboratorio. Mientras se toma metformina, se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, puesto que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, debe descontinuarse la metformina de manera temporal antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico [Ver Advertencias]. El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil, y está acompañado por síntomas no específicos, tales como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes asociadas con acidosis más marcada. El paciente y su médico deben estar conscientes de la posible importancia de dichos síntomas, y el paciente debe recibir instrucciones de notificar al médico de inmediato si éstos ocurren (Ver Advertencias). Se debe suspender la metformina hasta que se clarifique la situación. Puede ser útil monitorear los niveles de electrolitos plasmáticos, cetonas, glucosa en la sangre, y si se indicara, pH de la sangre, lactato, e incluso los niveles de metformina en sangre. Los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia con metformina, una vez que un paciente está estabilizado a cualquier nivel de dosis, es poco probable que estos síntomas estén relacionados con el fármaco. La ocurrencia posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad seria. Los niveles de lactato en el plasma venoso en ayunas mayores del límite superior normal, pero menores de 5 mmol/L en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente, y se pueden explicar por otros mecanismos, tales como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de las muestras [Ver Advertencias]. A falta de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia), se debe sospechar de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica. La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina debe descontinuarse el medicamento de inmediato, y se debe tomar prontamente medidas generales de apoyo. Debido a que la metformina clorhidrato es dializable (con una depuración de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Dicho manejo a menudo produce la rápida reversión de los síntomas y la recuperación [Ver Contraindicaciones y Advertencias]. Pancreatitis: Ha habido reportes post-comercialización de casos de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis hemorrágica o necrotizante con desenlace fatal y no fatal, en pacientes que toman RISTABEN MET. Después de comenzar el tratamiento con RISTABEN MET, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de pancreatitis. De sospecharse que hay pancreatitis, se debe suspender inmediatamente la administración de RISTABEN MET e iniciar las medidas de control adecuadas. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan RISTABEN MET. Alteración de la función hepática: Puesto que la alteración de la función hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, RISTABEN MET debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Evaluación de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina son conocidas por ser excretadas sustancialmente por el riñón. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Así los pacientes con los niveles de creatinina plasmática sobre el límite de lo normal para su edad no deben recibir RISTABEN MET. En los pacientes adultos mayores, RISTABEN MET debe ser cuidadosamente monitoreado para establecer la dosis mínima para un adecuado efecto glicémico, porque la edad puede estar asociada con una función renal reducida [Ver Advertencias y Uso en Poblaciones Específicas]. Antes de iniciar la terapia con RISTABEN MET y posteriormente al menos una vez al año, la función renal debe ser evaluada y verificar que sea normal. En los pacientes en los que se prevee que se desarrolle una disfunción renal, particularmente en los adultos mayores, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y descontinuar RISTABEN MET si se presenta evidencia de alteración renal. Niveles de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en alrededor de 7% de los pacientes, una disminución a niveles subnormales de Vitamina B12 plasmática comparado con los niveles anteriores normales, sin manifestaciones clínicas. Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12, es sin embargo, en raras ocasiones asociada con anemia, y parece ser rápidamente reversible al descontinuar la metformina o con el suplemento de Vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman RISTABEN MET, y cualquier otra anormalidad aparente se debe investigar y manejar apropiadamente [Ver Reacciones Adversas]. Algunas personas (aquellas con inadecuada ingesta o absorción de Vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de Vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de rutina de Vitamina B12 plasmática cada dos a tres años pueden ser útiles. Ingesta de Alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes acerca de la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras están recibiendo RISTABEN MET. Procedimientos Quirúrgicos: Se debe suspender temporalmente el uso de RISTABEN MET en caso de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y fluidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se haya restablecido y la función renal se haya evaluado como normal. Variación en el estado clínico de los pacientes con Diabetes tipo 2 previamente controlados: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con RISTABEN MET que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente una enfermedad vaga y no bien definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos plasmáticos y cetonas, glucosa en sangre y, si se indicara, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si ocurre acidosis de algún tipo, se debe detener inmediatamente la administración de RISTABEN MET e iniciar otras medidas correctivas apropiadas. Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglicemia: Sitagliptina: Cuando sitagliptina se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos conocidos por causar hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia fue mayor a la de placebo en combinación con una sulfonilurea o con insulina [Ver Reacciones Adversas]. Por lo tanto, los pacientes también reciben un secretagogo de la insulina (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina, pueden requerir una dosis más baja de los secretagogos de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [Ver Dosificación]. Metformina clorhidrato: La hipoglicemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias usuales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de la glucosa (tales como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los adultos mayores, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglicémicos. La hipoglicemia puede ser difícil de reconocer en los adultos mayores, y en las personas que están tomando fármacos bloqueadores b-adrenérgicos. Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disponibilidad de la metformina: Deben ser utilizados con precaución, el (los) medicamento(s) concomitante(s) que puede(n) afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disponibilidad de la metformina, tales como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal [Ver Interacciones]. Estudios radiológicos con materiales de contraste yodados intravascular: Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados (por ejemplo: urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía, y tomografía computarizada (TC) scanners con materiales de contraste intravascular) pueden generar la alteración aguda de la función renal, y han estado asociados con acidosis láctica en pacientes que han estado recibiendo metformina [Ver Contraindicaciones]. Por lo tanto, en pacientes en los que se planifica dicho estudio, debe descontinuarse temporalmente la administración de RISTABEN MET en el momento del procedimiento o antes de éste, y suspenderla durante las 48 horas posteriores al procedimiento y reiniciarse sólo después de haber evaluado nuevamente la función renal y haber encontrado que ésta es normal. Estados Hipóxicos: El colapso (shock)