TRACLEER

Principio Activo: Bosentano,
Acción Terapéutica: hipotensor pulmonar

Cada comprimido recubierto contiene 62,5 o 125 mg de bosentán (monohidrato). Núcleo del comprimido: Almidón de maíz, Almidón pregelatinizado, Glicolato sódico de almidón, Povidona, Dibehenato de glicerol, Estearato de magnesio. Recubrimiento: Hipromelosa Triacetato de glicerol Talco Dióxido de titanio (E171), Oxido de hierro amarillo (E172), Oxido de hierro rojo (E172), Etilcelulosa. Forma farmacéutica: Comprimido recubierto: De forma ovalada, biconvexo, de color naranja-blanco recubierto con película y con 62,5 o 125 grabado en una cara.

Envase con 60 comprimidos.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III. Se ha demostrado eficacia en: HAP primaria (idiopática y familiar), HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa, HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger, Tracleer también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa.

Hipertensión Arterial Pulmonar: El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento). Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. En el caso de deterioro clínico (p. ej., reducción de al menos un 10 % en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis de mantenimiento), debe considerarse el empleo de tratamientos alternativos. No obstante, algunos pacientes que no respondan al tratamiento con Tracleer después de 8 semanas, pueden responder de manera favorable después de 4 a 8 semanas adicionales de tratamiento. Si se decide retirar el tratamiento con Tracleer, deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce un tratamiento alternativo. En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer (es decir, después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una cuidadosa evaluación del balance riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática es dosisdependiente. Interrupción del tratamiento:La experiencia en relación con la interrupción brusca de Tracleer es limitada. No se ha observado evidencia de efecto rebote. Sin embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínico contraproducente debido a un potencial efecto rebote, debe considerarse la reducción paulatina de la dosis (reduciendo esta a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción. Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa:El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica. El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses. La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser reevaluada regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la toxicidad hepática de Bosentan. Poblaciones especiales: Pauta de dosificación en insuficiencia hepática:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa. Pauta de dosificación en insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis. Pauta de dosificación en ancianos:No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años. Niños -Hipertensión Arterial Pulmonar:La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no estáplenamente documentada. La siguiente pauta de tratamiento se empleó en el estudio AC-052-356 (BREATHE-3):

Este ensayo fue diseñado principalmente para estudiar la farmacocinética en niños. El número de pacientes estudiado en cada grupo de dosis fue insuficiente para establecer la pauta de tratamiento óptima en pacientes menores de 12 años. Los datos farmacocinéticos obtenidos mostraron que la exposición sistémica era menor que la observada en pacientes adultos con hipertensión pulmonar por lo que el efecto sobre el árbol vascular pulmonar puede ser insuficiente. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de dosis más elevadas en niños. No hay experiencia en niños menores de 3 años. Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa:No se disponen de datos de seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Pacientes con bajo peso corporal:La experiencia en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg es limitada.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave. Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad. Empleo concomitante de ciclosporina A. Embarazo Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable.

Hallazgos procedentes de ensayos controlados con placebo:En ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales fueron en indicaciones no relacionadas con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentán a una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con placebo. La duración del tratamiento osciló entre 2 semanas y 6 meses. Las reacciones adversas que aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes a los que se administró bosentán (? 3% en los pacientes tratados con bosentán, con una diferencia de ? 2%) que en los que recibieron placebo fueron cefalea(15,8% vs. 12,8%), rubor facial (6,6% vs. 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs. 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs. 1,4%) y anemia (3,4% vs. 1,0%), y todas ellas fueron dosis-dependientes. Ensayos controlados con placebo en HAP primaria (idiopática/familiar) y en HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en ? 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:

Nota:solamente se incluyen las reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa. A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de la misma (es decir, 125 ó 250 mg dos veces al día), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo (? 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia ? 2%) fueron nasofaringitis, rubor facial, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión, palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones adversas que se produjeron en ? 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de ? 2%) fueron anemia, reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4% con Tracleer comparado con un 0% con placebo. Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas, durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs. 10%, respectivamente). Ensayo clínico controlado con placebo en HAP asociada a cardiopatías congénitas (BREATHE-5):El perfil de seguridad de Tracleer en esta población fue similar al observado en los ensayos pivotes en pacientes con HAP. Las reacciones adversas que tuvieron lugar en mayor proporción en pacientes tratados con Tracleer,62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día (n = 37), que en aquellos que recibieron placebo (n = 17) fueron edema periférico (18,9% vs. 5,9%), cefalea (13,5% vs. 11,8%), palpitaciones (10,8% vs. 0%), mareos (8,1% vs. 5,9%) y dolor torácico (8,1% vs. 0%). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, dos (5,4%) en el grupo bosentán y dos (11,8%) en el grupo placebo. Estudio no controlado en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH (BREATHE-4):El perfil de seguridad en esta población (n = 16) cuando fue tratada con Tracleer 62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día, fue similar al observado en los ensayos clínicos pivotes en pacientes con HAP. Las reacciones adversas más frecuentes fueron el edema periférico (31%), cefalea (19%), alteración de la función hepática (13%), calambres musculares (13%), retención de líquidos (13%) y vómitos (13%). En algunos pacientes se observaron alteraciones hematológicas (anemia y disminución del número de neutrófilos). Ensayos controlados con placebo en úlceras digitales:En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en ? 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 mg dos veces al día) en los dos ensayos fundamentales controlados con placebo en úlceras digitales, y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer:

Nota:solamente se incluyen reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa. Alteraciones analíticas: Alteraciones analíticas hepáticas:El empleo de bosentán se ha asociado con una elevación dosis-dependiente de las aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Durante el desarrollo clínico, los cambios en los enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas del tratamiento y normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron en su mayoría asintomáticos. En todos los casos los niveles regresaron a los valores previos al tratamiento, sin secuelas, entre pocos días y 9 semanas, bien de manera espontánea o tras reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. En el período postcomercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática. No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Tracleer o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento. En los ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales se realizaron en indicaciones distintas a la hipertensión arterial pulmonar, se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas en más de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentán, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. En 2 de los 658 (0,3%) pacientes tratados con bosentán se observaron elevaciones de bilirrubina >3 × ULN asociadas con elevación de las aminotransferasas ( >3 × ULN). Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentán que mostraban elevaciones de las aminotransferasas hepáticas ( >3 × ULN), también mostraban síntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre. En ensayos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la incidencia de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas ( >3 × ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentán (n = 165), del 11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces al día. Se observaron elevaciones de ocho veces los límites superiores de la normalidad en el 2,1% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 250 mg dos veces al día. En los dos estudios en pacientes con úlceras digitales la incidencia de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas ( >3 x LSN) fue de 11.3 % en los pacientes tratados con bosentán (N=168) comparado con el 0.8% en los pacientes tratados con placebo (N=129). Se observaron elevaciones >a 8 x LSN en el 2.4 % de los pacientes con úlceras digitales tratados con bosentán. Hemoglobina:El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde el período basal hasta la finalización del ensayo en pacientes tratados con bosentán fue de 0,9 g/dl, siendo de 0,1 g/dl en los tratados con placebo. En ocho ensayos controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la hemoglobina (descenso >15% con respecto los valores basales y valor resultante < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes tratados con bosentán, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en el 3,0% y 1,3% de los pacientes tratados con bosentán y placebo, respectivamente. En los dos ensayos en pacientes con úlceras digitales, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina clínicamente significativa (disminución desde el valor basal que produjo valores de hemoglobina < 10 g/dl) en 4,2 % de los pacientes tratados con bosentán (N=167) comparado con el 3,1% en los pacientes tratados con placebo (N=129). En el periodo post comercialización, se han notificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos. Experiencia postcomercialización:La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el periodo postcomercialización han sido similares a las notificadas durante los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100, < 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000, < 1/100); raras (? 1/10.000, < ? 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000). Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas. Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea. Trastornos hepatobiliares:Poco frecuentes: elevación de aminotransferasas asociada a hepatitis y/o ictericia. Raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: reacciones dehipersensibilidad, incluidas dermatitis, prurito y erupciones cutáneas.Sistema inmunológico:Raras: anafilaxis y/o angioedema. Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: Anemia o disminución de hemoglobina, requiriendo alguna vez de transfusión de células rojas. Poco frecuentes: trombocitopenia. En el período postcomercialización se han notificado casos raros de cirrosis hepática de etiología desconocida después de terapia prolongada con Tracleer, en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estos casos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento del programa mensual de monitorización de la función hepática durante el tratamiento con Tracleer.