Miglustat

Inhibidor enzimático.

La enfermedad de Gaucher tipo 1 está causada por una deficiencia funcional de la enzima glucocerebrosidasa que media la degradación de la glicoesfingolípido glucosilceramida. La falta de degradación de glucosilceramida conlleva a que esta sustancia se acumule en los lisosomas de los macrófagos, produciendo una patología sistémica. Los macrófagos cargados se encuentran en hígado, bazo, médula ósea y ocasionalmente en pulmón, riñón e intestino. Consecuencias hematológicas secundarias incluyen anemia severa, trombocitopenia y progresiva hepatoesplenomegalia. Las alteraciones óseas incluyen osteonecrosis y ostexopenia con fracturas secundarias. Miglustat actúa como un inhibidor competitivo y reversible de la enzima glucosilceramida-sintetasa (enzima inicialmente involucrada en la síntesis de la mayoría de los glicoesfingolípidos). Al disminuir la cantidad de sustrato (glicoesfingolípidos), la enzima glucocerebrosidasa opera más eficientemente (terapia de reducción de sustrato). La ingesta de alimentos no modifica en forma significativa su biodisponibilidad. Miglustat no se une a proteínas plasmáticas y su principal vía de eliminación es la renal como sustancia sin modificar.

Miglustat está indicado en pacientes que tienen intolerancia a la terapia de reemplazo enzimático. Enfermedad de Gaucher (tipo 1 leve a moderada).

Dosis usual: vía oral, 100mg hasta tres veces por día. En pacientes con falla renal leve (aclaramiento de creatinina 50-70ml/min/1,73m2), la dosis recomendada es 100mg dos veces por día. En pacientes con falla renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50ml/min/1,73m2) la dosis recomendada es 100mg por día. En pacientes con falla renal severa (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2) se recomienda no administrar.

Las principales reacciones adversas incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, disminución del peso corporal, cefalea, vértigo, calambres, parestesias, reacciones alérgicas, alteraciones visuales, trombocitopenia y alteraciones menstruales.

Los pacientes tratados padecen diarrea y adelgazamiento. La diarrea se desarrolla como consecuencia del efecto inhibitorio de miglustat sobre la actividad de la enzima disacaridasa (diarrea osmótica). La pérdida de peso podría estar relacionada con la diarrea o con alteraciones gastrointestinales asociadas, una disminución de la ingesta de alimentos o una combinación de estos factores. Debido a esto, se recomienda a los pacientes que disminuyan la ingesta de alimentos de carbohidratos. Estudios histológicos de cerebro de animales tratados mostraron la existencia de mineralización vascular y necrosis de la sustancia blanca. Además, otros signos de toxicidad detectados incluyen necrosis gastrointestinal y hemorragias. Hasta el momento no se han realizado estudios a largo plazo realizados para evaluar su potencial carcinogénico. Miglustat no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos in vitro e in vivo. En pacientes mayores de 65 años, se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas. Su seguridad y eficacia no ha sido evaluada en pacientes menores de 18 años.

Como miglustat no inhibe ni induce a las enzimas del sistema del citocromo P450, no es posible que haya interacción con sustancias sustrato de estas enzimas. La administración concomitante con imiglucerasa produce una disminución de la concentración plasmática de miglustat y una menor eliminación de imiglucerasa. Sin embargo, estos datos no son concluyentes debido al reducido número de pacientes involucrados en el estudio de interacción medicamentosa entre estas dos sustancias.

Hipersensibilidad a la sustancia. Insuficiencia renal severa. Embarazo y lactancia.

Hasta el momento no se han registrado casos de sobredosis.