Ticagrelor

Inhibidor de la agregación plaquetaria.

Propiedades farmacológicas: mecanismo de acción:ticagrelor pertenece a la clase química de la ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista selectivo de los receptores del adenosín difosfato (ADP) que actúa sobre el receptor P2Y12 del ADP que puede prevenir la activación y agregación de las plaquetas mediada por ADP. El ticagrelor es activo por vía oral y se une de forma reversible al receptor P2Y12 del ADP en las plaquetas. El ticagrelor no se une al mismo lugar de unión del ADP, pero interacciona con el receptor P2Y12 de ADP en las plaquetas para impedir la transmisión de señales. Farmacocinética: el ticagrelor presenta una farmacocinética lineal y la exposición a ticagrelor y al metabolito activo (AR-C124910XX) son aproximadamente proporcionales a la dosis hasta 1.260 mg. El ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana del tmáx de 1,5 horas aproximadamente. La formación del principal metabolito circulante AR-C124910XX (también activo) del ticagrelor es rápida, con una mediana del tmáx de 2,5 horas aproximadamente. Tras la administración oral de ticagrelor 90 mg en condiciones de ayuno, la Cmax es de 529 ng/ml y el AUC es de 3.451 ng•h/ml. Las relaciones para el metabolito original son de 0,28 para la Cmax y 0,42 para el AUC. La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor se estimó en un 36%. Ticagrelor así como su metabolito activo son substratos de la P-gp. El volumen de distribución en estado de equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y el metabolito activo se unen en un gran porcentaje a las proteínas plasmáticas humanas ( >99,7%). CYP3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y la formación del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos del CYP3A van desde la activación hasta la inhibición. El principal metabolito del ticagrelor es AR-C124910XX, también es activo según demuestra su unión in vitro al receptor P2Y12 de ADP en las plaquetas. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente un 30-40% de la obtenida con ticagrelor. La principal vía de eliminación del ticagrelor es por metabolismo hepático. Cuando se administra ticagrelor con marcaje radiactivo, la recuperación media de la radiactividad es de aproximadamente el 84% (57,8% en las heces, 26,5% en orina). La recuperación de ticagrelor y del metabolito activo en la orina fue inferior al 1% de la dosis. La principal vía de eliminación del metabolito activo probablemente sea por secreción biliar. La media de la t1/2 fue de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas para el metabolito activo.

Ticagrelor, administrado conjuntamente con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndromes Coronarios Agudos (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMCEST]), incluidos los pacientes controlados con tratamiento médico y los sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) o a un injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC).

El tratamiento con ticagrelor debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (dos comprimidos de 90 mg), para continuar con 90 mg dos veces al día. Los pacientes tratados con ticagrelor deben tomar también AAS diariamente, a menos que esté expresamente contraindicado. Tras una dosis inicial de AAS, ticagrelor debe utilizarse con una dosis de mantenimiento de 75-150 mg de AAS. Se recomienda continuar con el tratamiento hasta 12 meses a menos que la interrupción de ticagrelor esté clínicamente indicada. La experiencia durante más de 12 meses es limitada. En pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA), la interrupción prematura de cualquier antiagregante plaquetario, incluyendo ticagrelor, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento. Deben evitarse también faltas en el tratamiento. Se puede cambiar a los pacientes tratados con clopidogrel directamente a ticagrelor si fuera necesario. Forma de administración: vía oral. Ticagrelor puede administrarse con o sin alimentos.

Disnea, epistaxis, hemoptisis, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, hemorragia por úlcera gastrointestinal, hemorragia hemorroidal, gastritis, hemorragia bucal, vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, dispepsia, hemorragia retroperitoneal, estreñimiento, hemorragia subcutánea o dérmica, hematomas, exantema, prurito, hemartros, hemorragias del tracto urinario, hemorragia vaginal (incluyendo metrorragia), hemorragia intracraneal, mareo, cefalea, parestesia, hemorragia ocular (intraocular, conjuntival, retinal), hemorragia del oído, vértigo, confusión, hiperuricemia, aumento de la creatinina sérica, hemorragia en el lugar de la intervención, hemorragia después del procedimiento, hemorragia, hemorragia de heridas, hemorragia traumática.

Riesgo de hemorragia:el uso de ticagrelor en pacientes con alto riesgo conocido de hemorragia debe sopesarse frentea su beneficio en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos. Si está clínicamente indicado,ticagrelor debe emplearse con precaución en los pacientes con propensión a las hemorragias (por ejemplo, debido a un traumatismo reciente, cirugíareciente, trastornos de coagulación, hemorragia digestiva activa o reciente) y en los pacientes con administración concomitante de medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o fibrinolíticos) en las 24 horas siguientes a la administración de ticagrelor. Hemorragia: no existen datos sobre ticagrelor en relación al beneficio hemostático de las trasfusiones de plaquetas; la presencia de ticagrelor circulante puede inhibir a las plaquetas trasfundidas. El tratamiento antifibrinolítico (ácido aminocaproico o ácido tranexámico) y/o el factor recombinante VIIa pueden aumentar la hemostasia. El tratamiento con ticagrelor puede reanudarse después de haber identificado y controlado la causa de la hemorragia. Cirugía: se debe advertir a los pacientes que informen a su médico y dentista de que están tomando ticagrelor antes de programar cualquier cirugía y antes de tomar cualquier medicamento nuevo. Si un paciente va a someterse a una intervención quirúrgica programada y no se requiere un efecto antiagregante plaquetario, debe suspenderse el tratamiento con ticagrelor 7 días antes de la intervención. Pacientes con riesgo de acontecimientos de bradicardia: en los pacientes con mayor riesgo de acontecimientos de bradicardia (es decir, pacientes sin marcapasos que presenten síndrome de disfunción de nódulo sinusal, bloqueo AV de 2° o 3° grado, o síncope relacionado con bradicardia), se recomienda administrar ticagrelor con precaución. Además, se debe tener precaución cuando se administre ticagrelor de forma concomitante con medicamentos conocidos por inducir bradicardia. Disnea: los pacientes con asma/EPOC pueden presentar un aumento del riesgo absoluto de padecer disnea con ticagrelor. Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con historial de asma y/o EPOC. Si un paciente informa sobre la aparición, prolongación o empeoramiento de la disnea, debe realizarse una investigación exhaustiva y, si no es tolerada, debe interrumpirse el tratamiento con ticagrelor. Aumentos de creatinina: los niveles de creatinina pueden aumentar durante el tratamiento con ticagrelor. Debe controlarse la función renal después de un mes y a partir de entonces, de acuerdo con la práctica médica habitual, prestando especial atención a los pacientes ?75 años, pacientes con insuficiencia renal moderada/grave y aquellos que estén recibiendo tratamiento concomitante con un ARA. Aumento del ácido úrico: debe tenerse precaución al administrar ticagrelor a pacientes con un historial de hiperuricemia o artritis gotosa. Como medida de precaución, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico. Mujeres en edad fértil: las mujeres en edad fértil deben tomar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor. Embarazo: ticagrelor no está recomendado durante el embarazo. Lactancia: los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de ticagrelor y sus metabolitos activos en la leche. No se puede excluir el riesgo para neonatos/lactantes. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con ticagrelor, teniendo en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Ticagrelor es principalmente un substrato del CYP3A4 y un inhibidor leve del CYP3A4. Ticagrelor también es un substrato de la P-gp y un inhibidor débil de la P-gp y puede aumentar la exposición a substratos de la P-gp. La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada. La administración concomitante puede ocasionar un aumento considerable de la exposición a ticagrelor. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), debido a que la administración concomitante puede llevar a una disminución en la exposición y eficacia del ticagrelor. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos (por ejemplo, cisaprida y alcaloides del cornezuelo del centeno) ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos. No se recomienda el uso concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina o lovastatina mayores de 40 mg ya que podría provocar efectos adversos de la estatina y debe sopesarse frente a los beneficios potenciales. Se recomienda llevar a cabo una estrecha monitorización clínica y analítica cuando se administre digoxina de forma concomitante con ticagrelor. No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de la P-glucoproteína (P-gp) (por ejemplo verapamilo, quinidina, ciclosporina) que podrían aumentar la exposición al ticagrelor. Si no puede evitarse la asociación, debe realizarse la administración concomitante con precaución. La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no tuvo efecto en el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA) ni la determinación del factor Xa. Sin embargo, debido a las interacciones farmacodinámicas potenciales, debe tenerse precaución con la administración concomitante de ticagrelor con medicamentos conocidos por alterar la hemostasis. Debido a las notificaciones de anomalías hemorrágicas cutáneas con ISRS (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram) se recomienda precaución al administrar ISRS con ticagrelor, debido a que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hemorragia patológica activa. Historial de hemorragia intracraneal. Insuficiencia hepática moderada a grave. La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, debido a que la co-administración puede llevar a un aumento considerable en la exposición a ticagrelor.