VALCOTE I.V.

Principio Activo: Valproico ácido,
Acción Terapéutica: Antiepilépticos

El Valproato de Sodio solución inyectable está indicado como una alternativa intravenosa en los pacientes para quienes no es factible temporalmente la administración de los productos de valproato oral en las siguientes condiciones: El Valproato de Sodio solución inyectable está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren solas o en asociación con otros tipos de crisis. El Valproato de Sodio solución inyectable también está indicado como terapia única y adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis simples y complejas con ausencia, y como terapia adyuvante en pacientes con tipos de crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos. Ver Advertencias para las consideraciones relacionadas con disfunción hepática fatal.

General: El Valproato de Sodio Solución Inyectable es solo para uso intravenoso. El Valproato de Sodio Solución Inyectable está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis complejas parciales en adultos y pacientes pediátricos mayores de diez años, y en crisis con ausencia simples y complejas. El uso de Valproato de Sodio solución inyectable por períodos de más de 14 días no se ha estudiado. Los pacientes deben ser cambiados a los productos orales de valproato tan pronto como sea clínicamente posible. El Valproato de Sodio solución inyectable se debe administrar como infusión en 60 minutos (pero a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, aunque pueden ser necesarios el monitoreo de la concentración plasmática y ajustes en la dosificación. Los productos parenterales se deben examinar para ver material particulado y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el envase lo permitan. Guía para la administración: La infusión rápida de Valproato de Sodio solución inyectable se ha asociado a un aumento en eventos adversos. Los tiempos de infusión de menos de 60 minutos o tasas de infusión >20 mg/min no se han estudiado en pacientes con epilepsia (ver Reacciones adversas). El Valproato de Sodio solución inyectable se debe administrar intravenoso como infusión en 60 minutos, según lo indicado arriba. Debe ser diluido en al menos 50 mL de un diluyente compatible. Cualquier porción sobrante del contenido del frasco debe ser desechada. Exposición inicial a Valproato: Las siguientes recomendaciones de dosificación se obtuvieron de los estudios donde se usaron productos con Divalproato de Sodio de uso oral: Crisis Parciales Complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores. Monoterapia (Terapia inicial): El valproato de Sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deben iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas totales mínimas de valproato superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas se debe contrapesar con la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Conversión a Monoterapia: Los pacientes deben iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr respuesta clínica la óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción se puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de Sodio, o retardar en una a dos semanas si existe preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede ser ampliamente variable, y los pacientes deben ser estrechamente monitoreados durante este período por una mayor frecuencia de las crisis. Terapia Adyuvante: El Valproato de Sodio se puede agregar al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deben medir niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, se debe administrar en dosis divididas. En un estudio de terapia adyuvante para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína además de Divalproato de Sodio, no se requirieron ajustes de dosis de carbamazepina o fenitoína (ver Estudios clínicos). Sin embargo, puesto que valproato puede interactuar con éstas o con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente así como con otras drogas (ver Interacciones), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver Interacciones). Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos colaterales impidan mayores incrementos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, se debe administrar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas (ver Farmacología). Dado que la dosificación de Valproato de Sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína (ver Precauciones). Las drogas antiepilépticas no se deben discontinuar en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo de vida. Terapia de reemplazo: Cuando se cambia desde productos orales de valproato, la dosis diaria total de Valproato de Sodio solución inyectable debe ser equivalente a la dosis diaria total del producto oral de valproato (ver Farmacología), y se debe administrar como una infusión en 60 minutos (pero a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, aunque pueden ser necesarios monitoreo de la concentración plasmática y ajustes en la dosificación. Los pacientes que reciben dosis cercanas al máximo recomendado diario de 60 mg/kg/día, particularmente aquellos que no reciben drogas inductoras enzimáticas, se deben monitorear más de cerca. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, se debe dar en un régimen dividido. Sin embargo, la equivalencia mostrada entre la inyección de valproato de sodio y los productos orales de valproato (Divalproato de Sodio) en estado estable fue evaluada sólo en regímenes cada seis horas. Si, cuando el Valproato de Sodio solución inyectable se da con menos frecuencia, (ej, dos o tres veces al día), los niveles mínimos caen por debajo de los que resultaron de la dosis oral, con el mismo régimen, se desconoce. Por esta razón, cuando Valproato de Sodio solución inyectable se da dos o tres veces al día, el monitoreo cercano de los niveles plasmáticos mínimos puede ser necesario. Recomendaciones Generales de Dosificación: Dosificación en pacientes ancianos: Debido a una reducción en el clearance de valproato libre y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio se debe reducir en estos pacientes. La dosis se debe incrementar más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deben considerar reducciones de dosis o discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última se debe alcanzar en base tanto a la tolerabilidad como a la respuesta clínica (ver Advertencias). Eventos Adversos relacionados con la Dosis: La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total de ?110 mcg/mL (mujeres) o ?135 mcg/mL (hombres) (ver Precauciones). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas se debe contrapesar con la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Compatibilidad y Estabilidad: El Valproato de Sodio solución inyectable ha demostrado ser físicamente compatible y químicamente estable en las siguientes soluciones parenterales, por lo menos 24 horas cuando se almacena en vidrio o en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a temperatura ambiente controlada de 15 a 30°C (59°F a 86°F). Dextrosa (5%) inyectable, USP; Cloruro de Sodio 0,9% inyectable USP; Ringer Lactato inyectable USP.

El Valproato de Sodio solución inyectable no se debe administrar a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El Valproato de Sodio solución inyectable está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga. El Valproato de Sodio solución inyectable está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la úrea conocido (ver Advertencias).

Los eventos adversos que pueden resultar del uso valproato de sodio solución inyectable incluyen todos aquellos asociados a las formas orales de valproato. Lo siguiente describe la experiencia específica con valproato de sodio inyectable. El valproato de sodio solución inyectable ha sido generalmente bien tolerado en los estudios clínicos que involucraron a 111 voluntarios masculinos adultos sanos y 352 pacientes epilépticos que recibieron dosis de 125 a 6000 mg (dosis diaria total). Un total de 2% de pacientes discontinuó el tratamiento con valproato de sodio inyectable debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes que llevaron a discontinuación fueron dos casos, cada uno de náuseas / vómitos y amilasa elevada. Otros eventos adversos que llevaron a discontinuación fueron alucinaciones, neumonia, cefalea, reacción en el sitio de inyección, y marcha anormal. El dolor en el sitio de inyección y vértigo se observaron con más frecuencia con una tasa de infusión de 100 mg/min que con tasas de hasta 33 mg/min. Con una tasa de 200 mg/min, vértigo y perversión del gusto ocurrieron con más frecuencia que con una tasa de 100 mg/min. La tasa máxima de infusión estudiada fue de 200 mg/min. Los eventos adversos reportados por al menos 0,5% de todos los sujetos/ pacientes en estudios clínicos con Valproato de Sodio inyectable se resumen en la Tabla 1.


Epilepsia: Crisis Parciales Complejas (CPC): Basados en un estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas, el Divalproato de Sodio fue generalmente bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos evaluados como leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón principal para discontinuación en los pacientes tratados con Divalproato de Sodio (6%) comparado con 1% de los pacientes tratados con placebo. La Tabla 2 lista los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por ?5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio y para los cuales la incidencia fue superior a la observada en el grupo placebo, en el estudio clínico controlado con placebo de terapia adjunta para el tratamiento de crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes también fueron tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a divalproato de sodio solo, o a la combinación de divalproato de sodio y otras drogas antiepilépticas.

La Tabla 3 lista los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por ?5% de los pacientes en el grupo de Divalproato de Sodio de dosis alta, y para los cuales la incidencia fue superior que en el grupo de dosis baja, en un estudio clínico controlado de monoterapia con Divalproato de Sodio en el tratamiento de crisis parciales complejas. Dado que los pacientes estaban siendo retirados de otras drogas antiepilépticas durante la primera parte del estudio, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero menos del 5% de 358 pacientes tratados con Divalproato de Sodio en los estudios controlados de crisis parciales complejas: Cuerpo como un todo: Lumbago, dolor en el pecho, malestar. Sistema Cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema Digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema Hemático y Linfático: Petequias. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: elevación de SGOT, elevación de SGPT. Sistema Musculoesquelético: Mialgias, calambres, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema Nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad. Sistema Respiratorio: Sinusitis, incremento de la tos, neumonia, epistaxis. Piel y Apéndices: rash, prurito, piel seca. Sentidos Especiales: Trastornos del gusto, visión anormal, sordera, otitis media. Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia de la micción. Otras Poblaciones de Pacientes: A continuación se listan por sistema corporal los eventos adversos que se han reportado con todas las presentaciones de dosis de valproato de los estudios en epilepsia, reportes espontáneos, y otras fuentes. Gastrointestinal: Los efectos colaterales más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos son generalmente transitorios y raramente requieren de discontinuación de la terapia. Se han reportado diarrea, calambres abdominales y constipación. También se han reportado tanto anorexia con cierta pérdida de peso como aumento del apetito con incrremento de peso. La administración de Divalproato de Sodio de liberación retardada puede resultar en reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes que usan terapia oral. Efectos sobre el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, pero ocurre con mayor frecuencia en pacientes que reciben terapia combinada. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (puede ser dosis-relacionado), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopia, asterixis, "visión de manchas", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación y parkinsonismo se han reportado con el uso de valproato. Casos raros de coma ha ocurrido en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En raras instancias, se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático. Aunque se ha descrito recuperación después del retiro de la droga, han existido casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente en pacientes con trastornos del ciclo de la urea subyacentes. (ver Advertencias - Trastornos del Ciclo de la Urea y Precauciones.) Varios reportes han indicado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con la terapia con valproato. Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, y síndrome de Steven-Johnson. Se han reportado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso fatal de un lactante de seis meses de edad que recibió valproato y numerosos otros medicamentos concomitantes. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en muerte fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía numerosos medicamentos concomitantes y con una historia de múltiples reacciones cutáneas a drogas. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver Interacciones). Psiquiátrico: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento. Musculoesquelético: Debilidad. Se han recibido reportes de disminución de la masa ósea, llevando potencialmente a osteoporosis y osteopenia, durante la terapia a largo plazo con medicamentos anticonvulsivantes, incluyendo valproato. Algunos estudios han indicado que el suplemento de calcio y de vitamina D puede ser beneficioso para los pacientes que están en terapia crónica con valproato. Hematológico: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria se pueden reflejar en tiempos de sangrado alterados, petequias, moretones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver Precauciones - General e Interacciones de drogas). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda. Hepática: Elevaciones menores de transaminasas (Ej. SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-relacionadas. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio también pueden incluir elevaciones en la bilirrubina sérica y cambios anormales en otros tests de función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (ver Advertencias). Endocrino: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea, e inflamación de la glándula parótida. Test anormales de función tiroidea (ver Precauciones - General). Han existido raros reportes espontáneos de enfermedad de ovario poliquístico. No se ha establecido una relación de causa y efecto. Pancreático: Pancreatitis aguda incluyendo la muerte (ver Advertencias). Metabólicas: Hiperamonemia (ver Precauciones - General), hiponatremia, y secreción inadecuada de ADH. Han existido raros reportes de síndrome de Fanconi presentándose primordialmente en niños. Se ha reportado menores concentraciones de carnitina aunque se desconoce su relevancia clínica. Se ha presentado hiperglicinemia (concentración elevada de glicina plasmática) y ésta estuvo asociada con un resultado fatal en un paciente sin hiperglicinemia cetónica preexistente. Genitourinaria: Enuresis e infección del tracto urinario. Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oídos. Otros: Reacciones alérgicas, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de la tos, neumonia, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia. Manía: Aunque no se ha evaluado el valproato de sodio inyectable en cuanto a seguridad y eficacia en el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastorno bipolar, los siguientes eventos adversos no listados anteriormente se reportaron en el 1% o más de los pacientes de dos estudios clínicos placebo controlados con comprimidos de Divalproato de Sodio. Cuerpo como un todo: Resfriado, dolor de cuello, rigidez de cuello. Sistema Cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación. Sistema Digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis. Sistema Músculo Esquelético: Artrosis. Sistema Nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipokinesia, reflejos aumentados, diskinesia tardía, vértigo. Piel y Apéndices: Furunculosis, rash maculopapular, seborrea. Sentidos Especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular. Sistema urogenital: Disuria. Migraña: Aunque no se ha evaluado el valproato de sodio inyectable en cuanto a seguridad y eficacia en el tratamiento profiláctico de cefalea migraña, los siguientes eventos adversos no listados anteriormente se reportaron en el 1% o más de los pacientes de dos estudios clínicos placebo-controlados con comprimidos de Divalproato de Sodio. Cuerpo como un todo: Edema facial. Sistema Digestivo: Boca seca, estomatitis. Sistema Urogenital: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.

Disfunción hepática: Ver Contraindicaciones y Advertencias. Pancreatitis: Ver Advertencias. Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con terapia con valproato y puede estar presente a pesar de pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollan inexplicables episodios de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debe considerar encefalopatía hiperamonémica y se debe medir el nivel de amonio. También se debe considerar hiperamonemia en pacientes que se presentan con hipotermia (ver Precauciones - Hipotermia). Si el amonio aumenta, la terapia de valproato se debe discontinuar. Deben ser iniciadas intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y tales pacientes someterse a investigación para trastornos del ciclo de la úrea subyacente (ver Contraindicaciones y Advertencias - Trastornos del Ciclo de la Urea y Precauciones - Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con el Uso Concomitante de Topiramato). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan requieren estrecho monitoreo de los niveles de amonio plasmáticos. Si la elevación persiste, se debe considerar la discontinuación de la terapia de valproato. Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada al Uso Concomitante de Topiramato: La administración concomitante de topiramato y de ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estas drogas por si solas. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver Precauciones - Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas. Este evento adverso no es debido a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con fallas innatas del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden estar en un riesgo mayor de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no está estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (ver Contraindicaciones y Advertencias - Trastornos del Ciclo de la Urea y Precauciones - Hiperamonemia). Hipotermia: Hipotermia, definido como una caída no intencional en la temperatura del cuerpo a < 35°C (95°F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato tanto en conjunto con como en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes que usan topiramato concomitante con valproato después del inicio del tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver Interacciones - Topiramato). Se debe tener consideración para suprimir el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, el cual se puede manifestar por una variedad de anormalidades clínicas que incluyen letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos importantes tales como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo y la evaluación clínica deben incluir examen de los niveles de amonio sanguíneo. General: Debido a reportes de trombocitopenia (ver Advertencias), inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma. Se recomienda que los pacientes que reciben divalproato de sodio sean monitoreados con recuento de plaquetas y parámetros de coagulación previa a cirugía electiva. En un estudio clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos un valor de plaquetas ?75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, con retorno de los recuentos de plaquetas a los valores normales. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron mientras continuaban el tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de ?110 mcg/mL (mujeres) o ?135 mcg/mL (hombres). La evidencia de hemorragia, equimosis o un trastorno de la hemostasis/coagulación es una indicación para reducción de la dosificación o discontinuación de la terapia. Dado que el divalproato de sodio puede interactuar con drogas administradas concomitantemente que son capaces de inducción enzimática, se recomienda la realización de determinaciones periódicas de concentración plasmática de valproato y de las drogas concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver Interacciones de drogas). El valproato se elimina parcialmente en la orina como un ceto-metabolito que puede llevar a una interpretación falsa del test de cetona urinaria. Han existido reportes de pruebas de función tiroidea alterada asociados con valproato. La significancia clínica de la misma es desconocida. Existen estudios in vitroque sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica de esto, si es que existe alguna, es desconocida. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitroes incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antiretroviral con máxima actividad supresora. A pesar de ello, estos datos se deben tener en mente al interpretar los resultados del monitoreo regular de la carga viral en pacientes VIH infectados que están recibiendo valproato o al realizar el seguimiento clínico de pacientes infectados por CMV. Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica: Raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en asociación temporal cercana después del inicio de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos (mediana de tiempo a la detección 21 días: rango 1 a 40). Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos produjeron hospitalización y se ha reportado al menos una muerte. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y rash asociado con compromiso de otro sistema, órgano. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfoadenopatía, hepatitis, pruebas de función hepática alteradas, anormalidades hematológicas (ej., eosinofília, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato renal, artralgia, y astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión, signos y síntomas de otros sistemas, órganos, no mencionados aquí, pueden ocurrir. Si se sospecha esta reacción, el valproato se debe discontinuar y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otras drogas que producen este síndrome no es clara, la experiencia entre las drogas asociadas con hipersensibilidad multi-orgánica indicaría ésta es una posibilidad. Información para los pacientes: Se debe informar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis, y que, por consiguiente, requieren de una pronta evaluación médica adicional. Los pacientes y sus cuidadores deben ser informados sobre los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones - Hiperamonemia) y señalarles que deben informar al médico si cualquiera de estos síntomas aparece. Dado que los productos con valproato de sodio pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresor del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga. Puesto que el divalproato de sodio se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, a las mujeres en edad fértil que estén considerando el uso de divalproato de sodio deben ser advertidas de los riesgos asociados al uso de divalproato de sodio durante el embarazo (ver Advertencias). Uso Pediátrico: La experiencia con valproato oral ha indicado que los niños menores de dos años presentan un considerable mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas (ver Advertencias). Por encima de los 2 años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. La seguridad del valproato de sodio solución inyectable no se ha estudiado en individuos bajo los dos años de edad. Si se toma la decisión de usar valproato de sodio solución inyectable en este grupo de edad, se debe usar con extrema precaución y como un agente único. Los beneficios de la terapia se deben sopesar contra los riesgos. Sobre los dos años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. La experiencia con Valproato oral ha indicado que los niños menores de dos años presentan un considerable mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas (ver Advertencias). La seguridad del Valproato de sodio inyectable no ha sido bien estudiada en individuos menores de dos años de edad. Los niños menores, especialmente aquellos que reciben drogas inductoras de enzimas, requerirán dosis de mantención más elevadas para obtener las concentraciones objetivo de ácido valproico libre y total. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas. Ningún problema de seguridad se identificó en los 24 pacientes de dos a diez y siete años que recibieron valproato de sodio solución inyectable en los estudios clínicos. La toxicología básica y manifestaciones patológicas del divalproato de sodio en ratas recién nacidas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a aquellas observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estos hallazgos se presentaron a 240 mg/kg/día, una dosis que es aproximadamente equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos en una base mg/m2. No se observaron con 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima en seres humanos en una base de mg/m2. Uso Geriátrico: No se han reclutado pacientes mayores de 65 años en estudios clínicos prospectivos, doble ciego sobre manía asociada con enfermedad bipolar usando comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblor. La discontinuación de valproato ocasionalmente se asoció con estos últimos dos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y el uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes. Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga y discontinuación debido a somnolencia (ver Advertencias - Somnolencia en Ancianos). En estos pacientes se debe reducir la dosis de inicio, y se debe considerar reducción de la dosificación o discontinuación en pacientes con somnolencia excesiva (ver Dosificación). No se identificaron problemas de seguridad en los 19 pacientes >65 años de edad que recibieron Valproato de Sodio en estudios clínicos.