Irinotecán

Antineoplásico.

Es un inhibidor de la topoisomerasa I, derivado de la camptotecina, que interactúa en forma específica con esa enzima encargada de reducir la tensión de torsión del ácido desoxirribonucleico (DNA), lo que induce la ruptura reversible de una de las cadenas. Tanto el irinotecán como su metabolito activo, SN-38, se unen al complejo del DNA-topoisomerasa I para evitar la reparación de las rupturas. Las investigaciones realizadas con estos compuestos sugieren que la toxicidad del irinotecán se debe al daño que produce en el DNA bicatenario durante su síntesis, que es cuando enzimas replicativas interactúan con el complejo ternario formado entre el DNA, la topoisomerasa y el irinotecán o SN-38. Las células de mamíferos no pueden reparar esas rupturas de la doble cadena en forma eficiente. El fármaco se transforma en su metabolito activo en el hígado, por acción de enzimas carboxilesterasas; el SN-38 es mucho más potente como inhibidor de la topoisomerasa I que el compuesto original. Este último se une levemente a proteínas plasmáticas, mientras que del SN-38 lo hace el 95%. Aunque no se conoce con exactitud cómo se excreta en los seres humanos, parte se elimina por vía urinaria y biliar. Induce con mucha frecuencia la aparición de diarrea precoz y tardía, al parecer por mecanismos diferentes. La diarrea temprana es de naturaleza colinérgica y puede estar precedida por dolores, diaforesis o calambres abdominales; puede ser atenuada con atropina. La diarrea tardía puede ocasionar deshidratación severa, alterar el equilibrio electrolítico y poner en riesgo la vida del paciente; pero puede tratarse rápidamente con loperamida.

Carcinoma metastásico de colon y recto, con enfermedad progresiva o recurrente luego del tratamiento con 5-fluorouracilo.

Dosis inicial: 125mg/m2, infusión intravenosa en 90 minutos, por semana durante cuatro semanas, a lo que sigue un descanso de dos semanas. El tratamiento puede repetirse cada 6 semanas y las dosis subsiguientes deberán ajustarse hasta 150mg/m2 o hasta 50mg/m2 en modificaciones de 25 a 50mg/m2 de acuerdo con la tolerancia individual del paciente a la terapia. Si no aparecen signos de intolerancia a irinotecán, el tratamiento puede continuarse con cursos adicionales en forma indefinida, tanto en quienes responden como en aquellos con enfermedad estable.

Algunos efectos adversos muy frecuentes son diarrea, vómitos, náuseas, neutropenia, leucopenia y anemia. En forma ocasional se observa astenia, anorexia, constipación, flatulencia, estomatitis, dispepsia y fiebre. Muy ocasionalmente se detectó dolor abdominal, alopecia, cefalea, dolor lumbar, escalofríos, infección leve, edema, distensión abdominal, pérdida de peso, deshidratación, sudoración, erupción, disnea, aumento de la tos, insomnio, mareos y vasodilatación.

Los pacientes con diarrea severa serán controlados en forma cuidadosa y se les administrará loperamida, líquidos y electrólitos. En caso de continuar con más de 10 deposiciones por día, se recomienda suspender el tratamiento y luego de la recuperación del paciente continuar con la administración de irinotecán pero en dosis menores. Se debe interrumpir la terapia en caso de neutropenia febril o si el recuento de neutrófilos cae a menos de 500/mm3. También debe disminuirse la dosis si se produce un descenso significativo del recuento de blancos ( < 2.000/mm3), de neutrófilos ( < 1.000/mm3), de hemoglobina ( < 8g/dl) o de plaquetas ( < 100.000/mm3). Puesto que es un fármaco emético, se aconseja la premedicación con antieméticos, por lo menos 30 minutos antes de su administración. Se recomienda administrar atropina a los pacientes con signos tempranos de diarrea. No administrar a mujeres embarazadas. Además se debe advertir a las mujeres en edad fértil de evitar el embarazo mientras están en tratamiento con irinotecán. Debido a que muchos fármacos se excretan por leche materna, con riesgo de generar efectos adversos severos en el recién nacido, no se recomienda administrar irinotecán durante la lactancia. Su eficacia y seguridad no ha sido probada en pacientes pediátricos.

Otros agentes antineoplásicos, incluida la radiación, pueden exacerbar la mielosupresión y la diarrea. La administración de dexametasona como profilaxis antiemética puede aumentar la linfocitopenia y un posible desarrollo de hiperglucemia, principalmente en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa. Debido al potencial riesgo de deshidratación secundaria a vómitos o diarrea inducidos por irinotecán, puede ser preferible suspender la administración de diuréticos y laxantes.

Hipersensibilidad al fármaco.

Son evidentes las anormalidades en fetos humanos. Deben prevalecer los factores de riesgo, sobre los pretendidos beneficios del fármaco a prescribir. Contraindicado en el embarazo.

Los efectos adversos descriptos en caso de sobredosis no difieren de los observados con las dosis recomendadas. El tratamiento a seguir es de soporte, para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para el tratamiento de cualquier complicación infecciosa. No existe antídoto conocido.