ABILIFY

Principio Activo: Aripiprazol,
Acción Terapéutica: Antipsicóticos

Esquizofrenia: ABILIFY* está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de ABILIFY* en el tratamiento de la esquizofrenia se estableció en estudios a corto plazo (4 y 6 semanas) controlados que se realizaron en pacientes hospitalizados con esquizofrenia. En un estudio controlado con placebo, se demostró la eficacia de ABILIFY* para mantener la estabilidad en pacientes con esquizofrenia que habían estado sintomáticamente estables con otros medicamentos antipsicóticos durante períodos de 3 meses o mayores, a quienes les fueron discontinuados aquellos otros medicamentos y que, luego, se les administró la dosis de 15mg diarios de ABILIFY* y se les observó para determinar recaídas durante un período de hasta 26 semanas. El médico que opte por utilizar ABILIFY* durante largos períodos debería reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente en particular (ver Dosificación).Desorden bipolar: ABILIFY* está indicado para el tratamiento de episodios maníacos agudos y mixtos asociados con desorden bipolar. La eficacia de ABILIFY* se estableció en dos estudios controlados con placebo (3 semanas) en pacientes hospitalizados con criterios de DSM-IV para desorden bipolar I con episodios maníacos o mixtos con o sin características psicóticas. La eficacia de ABILIFY* en el mantenimiento de eficacia en pacientes con desorden bipolar I con un episodio reciente maníaco o mixto, quienes habían sido estabilizados y luego mantenidos por al menos 6 semanas, fue demostrada en un estudio doble-ciego, controlado con placebo. Previo al ingreso en la fase aleatorizada del estudio doble-ciego, los pacientes fueron clínicamente estabilizados y mantenida su estabilidad por 6 semanas consecutivas con ABILIFY*. Siguiendo esta fase de mantenimiento de 6 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para cualquiera de los dos, placebo o ABILIFY* y monitorizados para recaída. Los médicos que eligen el uso de ABILIFY* por períodos extensos, que es, mayor a 6 semanas, deberían reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para pacientes en forma individual (ver Dosificación).

Dosis y administración: Esquizofrenia: dosis usual: la dosis de inicio y dosis objetivo que se recomienda para ABILIFY* es de 10 ó 15 mg/día administrada en un esquema de una vez al día, sin importar las comidas. ABILIFY* ha sido evaluado sistemáticamente y demostró ser eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día cuando se lo administró en la formulación de tableta; sin embargo, dosis mayores a 10 ó 15 mg/día no fueron más eficaces que las dosis de 10 ó 15 mg/día. No se deberá incrementar la dosis antes de 2 semanas, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dinámico. Dosis en poblaciones especiales: por lo general, no se recomienda ajustar las dosis en base a la edad, sexo, raza o condiciones tales como deterioro renal o hepático (ver Farmacología: poblaciones especiales). Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4:Cuando se indica la administración concomitante de aripiprazol con inhibidores potentes de la CYP3A4 tales como ketoconazol o claritromicina, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la mitad de la dosis usual. Cuando el inhibidor de la CYP3A4 es retirado de la terapia combinada, se debe incrementar, entonces, la dosis de aripiprazol. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potenciales de la CYP2D6:Cuando se produce la administración concomitante de inhibidores potenciales de la CYP2D6, tales como quinidina, fluoxetina o paroxetina con aripiprazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse por lo menos a la mitad de su dosis normal. Cuando se retira el inhibidor de la CYP2D6 de la terapia combinada, se debe incrementar, entonces, la dosis de aripiprazol. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la CYP2D6:Cuando se indica la administración concomitante de aripiprazol con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como el ketoconazol y la claritromicina) y la CYP2D6 (tales como la quinidina, fluoxetina o paroxetina), la dosis de aripiprazol debe reducirse a un cuarto (25%) de la dosis usual. Cuando se retira el inhibidor de la CYP3A4 y/o la CYP2D6 de la terapia combinada, se debe incrementar la dosis de aripiprazol. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potentes, moderados o débiles de la CYP3A4 y la CYP2D6:Pacientes que puedan estar recibiendo una combinación de inhibidores potentes, moderados y débiles de la CYP3A4 y la CYP2D6 (ejemplo un inhibidor potente de la CYP3A4 y un inhibidor moderado de la CYP2D6, o un inhibidor moderado de la CYP3A4 con un inhibidor moderado de la CYP2D6) la dosis puede reducirse a un cuarto (25%) de la dosis usual inicial y luego ajustarse hasta alcanzar una respuesta clínica favorable. Ajuste de la dosis para pacientes que son clasificados como malos metabolizadores de la CYP2D6 (PM):La dosis de aripiprazol en pacientes PM debe reducirse inicialmente a la mitad (50%) de la dosis usual y luego ajustarse hasta alcanzar una respuesta clínica favorable. La dosis de aripiprazol para pacientes PM a quienes se les administra un inhibidor potente de la CYP3A4, debe reducirse a un cuarto (25%) de la dosis usual. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando inductores potenciales de la CYP3A4:Cuando un inductor potencial de la CYP3A4, como por ejemplo carbamazepina, se añade a la terapia con aripiprazol, la dosis de aripiprazol deberá duplicarse (a 20 ó 30 mg). Todo incremento adicional en la dosis deberá basarse en una evaluación clínica. Cuando se retira el inductor de la CYP3A4 de la terapia combinada, la dosis de aripiprazol debe reducirse a 10-15 mg. Terapia de mantenimiento: si bien no se dispone de evidencias para responder la pregunta de cuánto tiempo un paciente tratado con aripiprazol deberá seguir en este tratamiento, la evaluación sistemática de los pacientes con esquizofrenia que han estado sintomáticamente estables con otros medicamentos antipsicóticos durante períodos de 3 meses o mayores, que fueron discontinuados de dichos medicamentos y que luego se les administró la dosis de 15 mg diarios de ABILIFY* y se los observó para determinar recaídas durante un período de hasta 26 semanas, demostró un beneficio de este tratamiento de mantenimiento. Se deberá efectuar una reevaluación periódica de estos para determinar si necesitan tratamiento de mantenimiento. Cuando se han utilizado otros antipsicóticos y se cambia a aripiprazol: No existe información que haya sido recopilada en forma sistemática para referirnos específicamente a los pacientes que padecen de esquizofrenia y que, de haber estado utilizando otros antipsicóticos, se cambian a ABILIFY*, o respecto de la administración concomitante de otros antipsicóticos. Si bien la discontinuación inmediata del tratamiento antipsicótico anterior puede ser aceptable para ciertos pacientes con esquizofrenia, una discontinuación más gradual puede ser más apropiada para otros. En todos los casos, se deberá reducir al mínimo el período de administración superpuesta de antipsicóticos. Desorden bipolar: dosis usual: en los estudios clínicos, la dosis de inicio fue 30 mg administrados una vez al día. Se observó que una dosis de 30 mg/día resultó efectiva. Aproximadamente 15% de los pacientes tuvo que ser sometido a una disminución de dosis hasta 15 mg según la valoración de tolerabilidad. La seguridad de dosis superiores a 30mg/día no ha sido evaluada en estudios clínicos. Dosis en poblaciones especiales: véase Dosificaciones especiales en Dosificación: esquizofrenia. Terapia de mantenimiento: dado que no hay evidencia disponible para contestar la pregunta de cuánto tiempo un paciente debe mantenerse tratado con aripiprazol, pacientes con desorden bipolar I, quienes habían estado sintomáticamente estables con ABILIFY* comprimidos (15 mg/día o 30 mg/día con una dosis de inicio de 30mg/día) por al menos 6 semanas consecutivas y luego aleatorizados a ABILIFY* comprimidos (15 mg/día o 30mg/día) o placebo y monitorizados para recaída, demostraron un beneficio de estos esquemas de mantenimiento. Si bien es generalmente reconocido que sería conveniente que el tratamiento farmacológico excediera una respuesta aguda en manía, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos no hay información sistemáticamente obtenida que soporte el uso de aripiprazol en tales tratamientos de largo plazo (por ejemplo, más allá de 6 semanas).

ABILIFY* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto.

Aripiprazol ha sido evaluado para determinar la seguridad en 8456 pacientes que participaron en estudios clínicos con múltiples dosis en esquizofrenia, manía bipolar y demencia del tipo Alzheimer, y que tuvieron aproximadamente 5635 pacientes-años de exposición a aripiprazol. Un total de 2442 pacientes fueron tratados con aripiprazol durante al menos 180 días y 1667 pacientes tratados con aripiprazol tuvieron al menos 1 año de exposición. Las condiciones y la duración del tratamiento con aripiprazol incluyeron estudios doble-ciego, de etiqueta abierta, comparativos y no comparativos (en categorías sobrepuestas), estudios de pacientes hospitalizados y ambulatorios, estudios de dosis fijas y flexibles y exposición a corto y largo plazo. Los eventos adversos producidos durante la exposición se obtuvieron recogiendo los eventos adversos de los voluntarios, así como también los resultados de exámenes físicos, signos vitales, pesos, análisis de laboratorio y ECG. Los investigadores clínicos registraron las experiencias adversas utilizando terminología de su propia elección. En las tablas y cuadros que se muestran a continuación, se ha utilizado la terminología del diccionario MedDRA para clasificar los eventos adversos reportados en un número pequeño de categorías de eventos estandarizados para brindar un estimado coherente de la proporción de individuos que experimentan eventos adversos. Las frecuencias de eventos adversos que se establecen representan la proporción de individuos que experimentaron por lo menos una vez un evento adverso resultante del tratamiento del tipo consignado en la lista. Se consideró como resultante del tratamiento si el evento ocurrió por primera vez o empeoró mientras el paciente recibía terapia luego de la evaluación basal. No se ha intentado utilizar las valoraciones de causalidad del investigador; es decir, todos los eventos informados están incluidos. El especialista que prescribe deberá estar consciente de que todas las cifras consignadas en las tablas y cuadros no pueden utilizarse para predecir la incidencia de efectos secundarios en el transcurso del ejercicio médico habitual, donde las características del paciente y otros factores difieren de aquellas que prevalecieron en los estudios clínicos. De manera similar, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran tratamiento, usos e investigadores diferentes. Sin embargo, las cifras señaladas proporcionan cierta base al médico que realiza la prescripción para calcular la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la incidencia de eventos adversos en la población estudiada. Eventos adversos relacionados con la dosis: esquizofrenia: las relaciones de dosis-respuesta para la incidencia de los eventos adversos resultantes del tratamiento se evaluaron a partir de cuatro estudios en pacientes con esquizofrenia que comparaban diversas dosis fijas (2, 5, 10, 15, 20 y 30 mg/día) de aripiprazol con placebo. Este análisis, estratificado por estudio, indicó que el único evento adverso que tiene una posible relación de dosis-respuesta y, por ende, es más acentuado sólo con 30mg, fue somnolencia ([incluso sedación] placebo, 7,1%; 10mg, 8,5%; 15 mg, 8,7%; 20 mg, 7,5%; 30 mg, 12,6%). Síntomas extrapiramidales: en los estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia, la incidencia de eventos relacionados con EPS reportados que no incluyen eventos relacionados con acatisia, en los pacientes tratados con aripiprazol, fue del 13% en comparación con el 12% con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia, la incidencia de eventos relacionados con acatisia en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 8%, en comparación con el 4% con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con EPS reportados, que no incluyen eventos relacionados con acatisia, en los pacientes tratados con aripiprazol, fue del 15% en comparación con el 8% con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo de manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con acatisia en pacientes tratados con aripiprazol fue de 15% frente a un 4% correspondiente al placebo. La información recopilada en forma objetiva de dichos estudios se encuentra en la escala Simpson Angus (para síntomas extrapiramidales), la escala Barnes de Acatisia (para acatisia) y las valoraciones de las escalas de movimientos involuntarios (para discinesias). En los estudios de esquizofrenia, la información recopilada en forma objetiva no mostró una diferencia entre aripiprazol y placebo, con excepción de la escala Barnes de Acatisia (aripiprazol, 0,08; placebo, -0,05). En estudios de manía bipolar, la escala Simpson Angus y la escala Barnes de Acatisia mostraron una diferencia significativa entre el aripiprazol y el placebo (aripiprazol, 0,61; placebo 0,03 y aripiprazol, 0,25; placebo, -0,06). Los cambios en las valoraciones de las escalas de movimientos involuntarios fueron similares para los grupos de aripiprazol y placebo. De manera similar, en un estudio a largo plazo (26 semanas) de la esquizofrenia controlado con placebo, la información recopilada objetivamente en la escala Simpson-Angus de síntomas extrapiramidales (para los síntomas extrapiramidales), la escala Barnes de Acatisia (para acatisia) y las valoraciones de las escalas de movimientos involuntarios (para discinesias) no mostraron diferencias entre aripiprazol y placebo. Distonía: efecto de la clase farmacológica: se pueden producir síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen:espasmos de los músculos del cuello, que a veces avanzan hasta convertirse en opresión de garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protuberancia de la lengua. Aunque estos síntomas pueden presentarse con dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y gravedad con altas concentraciones y mayores dosis de los antipsicóticos de primera generación. Se observa un elevado riesgo de distonía aguda entre los pacientes de sexo masculino y los grupos más jóvenes. Anormalidades en los estudios de laboratorio:una comparación entre estudios controlados con placebo que duraron 3 a 6 semanas no reveló diferencias médicamente importantes entre los grupos de aripiprazol y placebo en las proporciones de pacientes que experimentaron cambios potencialmente significativos desde el punto de vista clínico en los parámetros de rutina de bioquímica sanguínea, hematología o análisis de orina. De manera similar, no hubo diferencias entre aripiprazol/placebo en la incidencia de discontinuaciónes por cambios en bioquímica sanguínea, hematología o análisis de orina. En un estudio a largo plazo (26 semanas) controlado con placebo, no hubo diferencias importantes desde el punto de vista médico entre los pacientes que recibieron aripiprazol y placebo en el cambio medio a partir de la línea de base en las mediciones de prolactina, glucosa en ayunas, triglicéridos, HDL, LDL y colesterol total. Cambios en el ECG: entre ambos grupos de comparación para un análisis en conjunto de estudios controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia o manía bipolar, no se revelaron diferencias significativas entre aripiprazol oral y placebo en la proporción de pacientes que experimentaron importantes cambios potenciales en los parámetros ECG. Aripiprazol fue asociado con un incremento medio en la frecuencia cardíaca de 5 latidos por minuto, comparado con un incremento de un latido por minuto entre los pacientes tratados con placebo.Otros efectos observados durante la evaluación postmercadeo de aripiprazol: desde su introducción en el mercado, se han recibido reportes voluntarios de eventos adversos en pacientes que toman aripiprazol, los cuales no han sido listados anteriormente debido a que posiblemente no tengan relación causal directa con el fármaco, e incluyen raras incidencias de reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema, laringospasmo, espasmo orofaríngeo, prurito o urticaria), gran mal epiléptico e ictericia.

Generales: hipotensión ortostática: el aripiprazol puede ser asociado con hipotensión ortostática, posiblemente debido a su antagonismo de los receptores a₁-adrenérgicos. La incidencia de eventos asociados a hipotensión ortostática de cinco estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia (n=926) con ABILIFY* incluyó: hipotensión ortostática (placebo 1%, aripiprazol 1,9%), mareos posturales (placebo 0,7%, aripiprazol 0,8%) y síncope (placebo 1%, aripiprazol 0,6%). La incidencia de eventos asociados a hipotensión ortostática de estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar (n=597) con ABILIFY* incluyó: hipotensión ortostática (placebo 0%, aripiprazol 0,7%), mareos posturales (placebo 0,2%, aripiprazol 0,5%) y síncope (placebo 0,7%, aripiprazol 0,3%). La incidencia de cambio ortostático significativo en la presión arterial (definida como una disminución de al menos 30mm de Hg en la presión arterial sistólica al cambiar de la posición supina a la posición de pie) para el aripiprazol no fue estadísticamente diferente de la del placebo (en esquizofrenia: 14% para pacientes tratados con aripiprazol y 12% para pacientes tratados con placebo y en manía bipolar: 3% para pacientes tratados con aripiprazol y 2% para pacientes tratados con placebo). Aripiprazol deberá utilizarse con precaución en pacientes que padecen de enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica del corazón, insuficiencia cardíaca o anormalidades de conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que podrían predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con antihipertensivos). Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: efecto de la clase farmacológica: en estudios clínicos y/o en la experiencia posterior a la comercialización, se han informado eventos de leucopenia/neutropenia con una relación temporal con agentes antipsicóticos, incluso con ABILIFY*. También se ha informado agranulocitosis. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia/neutropenia incluyen un recuento bajo de glóbulos blancos preexistente y antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos. Los pacientes con antecedentes clínicamente significativos de recuento bajo de glóbulos blancos o leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos deben realizarse hemogramas completos con frecuencia durante los primeros meses de tratamiento. Asimismo, debe considerarse la discontinuación de ABILIFY* ante el primer signo de una disminución clínicamente significativa en el recuento de glóbulos blancos cuando no existan otros factores causantes. Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa recibir un control estricto para detectar fiebre u otros síntomas o signos de infección y deben recibir tratamiento de inmediato en caso de detectarse estos síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3) deben discontinuar el tratamiento con ABILIFY* y recibir seguimiento de su recuento de glóbulos blancos hasta que se recuperen. Convulsiones: las convulsiones ocurrieron en 0,1% (1/926) de los pacientes tratados con aripiprazol con esquizofrenia en los estudios a corto plazo controlados con placebo. En los estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo en pacientes con manía bipolar, 0,3% (2/597) de los pacientes tratados con aripiprazol y 0,2% (1/436) de los pacientes tratados con placebo sufrieron convulsiones. Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol deberá utilizarse con cautela en pacientes que poseen antecedentes de convulsiones o condiciones que reducen el umbral de convulsión como, por ejemplo, la demencia por Alzheimer. Las condiciones que reducen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en una población de 65 años o mayor. Potencial para provocar deterioro cognitivo y motor:ABILIFY*, al igual que otros antipsicóticos, puede tener el potencial de alterar la capacidad de discernimiento, pensamiento o las habilidades motoras. Por ejemplo, en los estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia, la somnolencia (que incluye la sedación) se observó en el 10% de los pacientes tratados con ABILIFY*, en comparación con el 8% de los pacientes que recibieron placebo. La somnolencia (que incluye la sedación) provocó la discontinuación del tratamiento en el 0,1% (1/926) de los pacientes con esquizofrenia que recibieron ABILIFY* en los estudios a corto plazo controlados con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar, la somnolencia (que incluye la sedación) se observó en 14% de los pacientes que recibieron ABILIFY*, en comparación con 7% de los pacientes que recibieron placebo, pero no provocó la discontinuación del tratamiento en ningún paciente con manía bipolar. Pese al aumento relativamente leve en la incidencia de la somnolencia en comparación con placebo, se debe advertir a los pacientes que no manejen maquinarias peligrosas, incluidos automóviles, hasta que se tenga la certeza razonable de que el tratamiento con ABILIFY* no los afecta en forma adversa. Regulación de la temperatura corporal: el trastorno de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se ha atribuido a agentes antipsicóticos. Se aconseja tener el cuidado apropiado cuando se prescriba aripiprazol a pacientes que experimentarán condiciones que puedan contribuir a la elevación de la temperatura corporal central como, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición al calor extremo, tratamientos concomitantes con medicamentos que tienen actividad anticolinérgica o deshidratación. Disfagia: se ha asociado la dismotilidad y aspiración esofágica al uso de fármacos antipsicóticos, incluido ABILIFY*. La neumonía por aspiración es una causa común de morbimortalidad en pacientes ancianos, en particular aquellos que presentan un estado avanzado de demencia por Alzheimer. Aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deberán utilizarse con cautela en pacientes que presentan riesgo de neumonía por aspiración (ver Precauciones: Uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante).Suicidio: la posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y al desorden bipolar, y la terapia farmacológica deberá ir acompañada de una atenta supervisión de los pacientes en alto riesgo. Al momento de prescribir ABILIFY*, se deberá indicar la menor cantidad de comprimidos posible que guarde concordancia con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis. Uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante:es limitada la experiencia clínica con ABILIFY* en pacientes que padecen de determinadas enfermedades sistémicas concomitantes (ver Farmacología clínica: poblaciones especiales: deterioro renal y deterioro hepático). ABILIFY* no se ha evaluado ni utilizado en una medida considerable en pacientes que presentan antecedentes recientes de infarto de miocardio o cardiopatía inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos de la etapa previa a la comercialización. Experiencia relacionada con la seguridad en pacientes ancianos que padecen de psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer:en tres estudios de 10 semanas, controlados con placebo, de aripiprazol en pacientes ancianos con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (n=938; edad promedio: 82,4 años; rango: 56-99 años), los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados a una incidencia 3% y la una incidencia con aripiprazol de por lo menos dos veces la del placebo, fueron letargo [placebo 2%, aripiprazol 5%], somnolencia (que incluye sedación) [placebo 3%, aripiprazol 8%], incontinencia (principalmente, incontinencia urinaria) [placebo 1%, aripiprazol 5%], salivación excesiva [placebo 0%, aripiprazol 4%] y aturdimiento [placebo 1%, aripiprazol 4%]. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ABILIFY* en el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia. Si el especialista que realiza la prescripción opta por tratar a tales pacientes con ABILIFY*, estos deberán ser vigilados, en especial por si presentan alguna dificultad para deglutir o un exceso de somnolencia, lo cual podría predisponerlos a experimentar una lesión accidental o aspiración (ver también el recuadro de Advertencia y Advertencias: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia y eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: carcinogénesis: se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones ICR y en ratas Sprague-Dawley (SD) y F344 durante todo el período de vida de los mismos. Se administró aripiprazol durante 2 años en la dieta en dosis de 1, 3, 10 y 30 mg/kg/día a los ratones ICR y 1, 3 y 10 mg/kg/día a las ratas F344 (de 0,2 a 5 y de 0,3 a 3 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos [Maximum Recommended Human Dose,MRHD] sobre la base de mg/m2, respectivamente). Además, las ratas SD recibieron, durante 2 años, dosis orales de 10, 20, 40 y 60 mg/kg/día (de 3 a 19 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos sobre la base de mg/m2). Aripiprazol no indujo a la aparición de tumores en los ratones o ratas macho. En los ratones hembra, las incidencias de adenomas de la glándula pituitaria y adenocarcinomas y adenoacantomas de la glándula mamaria aumentaron con las dosis dietarias de 3 a 30 mg/kg/día (de 0,1 a 0,9 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC y de 0,5 a 5 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2). En las ratas hembra, la incidencia de fibroadenomas de la glándula mamaria aumentó con una dosis dietaria de 10 mg/kg/día (0,1 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC, y 3 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2) y las incidencias de carcinomas corticosuprarrenales y adenomas/carcinomas corticosuprarrenales combinados aumentaron con una dosis oral de 60 mg/kg/día (14 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC, y 19 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2). Se han observado cambios proliferativos en la glándula pituitaria y mamaria de los roedores luego de la administración crónica de otros agentes antipsicóticos y se considera que son mediados por la prolactina. No se midió la prolactina sérica en los estudios de carcinogenicidad de aripiprazol. Sin embargo, se observaron incrementos en los niveles de prolactina sérica en los ratones hembra en un estudio dietario que duró 13 semanas, en las dosis asociadas con tumores de la glándula mamaria y de la pituitaria. No se observaron incrementos en la prolactina sérica en las ratas hembra en los estudios dietarios que duraron 4 y 13 semanas, en la dosis asociada con tumores de la glándula mamaria. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endócrinos mediados por la prolactina en roedores. Mutagénesis: se probó el potencial mutagénico de aripiprazol en el ensayo de mutación bacteriana inversa in vitro, el ensayo de reparación del ADN bacteriano in vitro, el ensayo de mutación genética evolutiva in vitrorealizado en células de linfoma de ratón, el ensayo de aberración cromosómica in vitrorealizado en células de pulmón del hámster chino (Chinese Hamster Lung, CHL), el ensayo micronuclear in vivorealizado en ratones y el ensayo de la síntesis de ADN no programado realizado en ratas. Aripiprazol y un metabolito (2,3-DCPP) fueron clastogénicos en el ensayo de aberración cromosómica in vitrorealizado en células de CHL con activación metabólica y sin la misma. El metabolito, 2,3-DCPP, produjo incrementos en las aberraciones numéricas en el ensayo in vitrorealizado en células de CHL en ausencia de activación metabólica. Se obtuvo una respuesta positiva en el ensayo micronuclear in vivorealizado en ratones; sin embargo, se demostró que la respuesta se debió a un mecanismo que no se considera relevante para los seres humanos. Deterioro de la fertilidad: ratas hembra recibieron tratamiento con dosis orales de 2, 6 y 20 mg/kg/día (0,6, 2 y 6 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos [MRHD], sobre una base de mg/m2) de aripiprazol desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de la gestación. En todas las dosis se observaron irregularidades en el ciclo de celo e incremento de los cuerpos lúteos; sin embargo, no se observó deterioro de la fertilidad. Se detectó un incremento en la pérdida preimplantación con las dosis de 6 y 20 mg/kg y una disminución en el peso del feto con la dosis de 20mg/kg. Ratas macho recibieron tratamiento con dosis orales de 20, 40 y 60 mg/kg/día (6, 13 y 19 veces la MRHD, sobre una base de mg/m2) de aripiprazol desde 9 semanas antes del apareamiento hasta el apareamiento. Se observaron trastornos en la espermatogénesis con la dosis de 60mg/kg y atrofia prostática con las dosis de 40 y 60 mg/kg; sin embargo, no se observó deterioro de la fertilidad. Embarazo: embarazo categoría C: en estudios realizados en animales, aripiprazol demostró toxicidad en el desarrollo, inclusive posibles efectos teratogénicos en ratas y conejos. Ratas preñadas recibieron tratamiento con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (1, 3 y 10 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos [MRHD], sobre una base de mg/m2) de aripiprazol durante el período de organogénesis. La gestación fue ligeramente prolongada con la dosis de 30mg/kg. El tratamiento causó un ligero retardo en el desarrollo fetal, conforme lo demuestra la disminución del peso fetal (30 mg/kg), la falta de descenso testicular (30mg/kg) y el retardo de la osificación del esqueleto (10 y 30 mg/kg). No hubo efectos adversos en la supervivencia embriofetal o de las crías. Las crías alumbradas tuvieron pesos corporales menores (10 y 30 mg/kg) y se observó un incremento en las incidencias de nódulos hepatodiafragmáticos y hernia diafragmática con la dosis de 30 mg/kg (no se examinaron los demás grupos de dosis para determinar estos hallazgos). (También se observó una baja incidencia de hernia diafragmática en los fetos que fueron expuestos a la dosis de 30 mg/kg). Se observó retardo postnatal en el introito vaginal con las dosis de 10 y 30 mg/kg y deterioro de la capacidad reproductora (disminución en el índice de fertilidad, cuerpos lúteos, implantes y fetos vivos e incremento en la pérdida postimplantación, efectos directos posiblemente mediados en las crías hembra) con la dosis de 30 mg/kg. Se detectó cierta toxicidad materna con la dosis de 30 mg/kg; sin embargo, no hubo evidencia alguna que sugiriese que estos efectos en el desarrollo fueran secundarios a la toxicidad materna. Conejas preñadas recibieron tratamiento con dosis orales de 10, 30 y 100 mg/kg/día (2, 3 y 11 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC, y 6, 19 y 65 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2) de aripiprazol durante el período de organogénesis. Se observó una disminución en el consumo de alimento por parte de la madre y un incremento en los abortos con la dosis de 100 mg/kg. El tratamiento causó el incremento de la mortalidad fetal (100 mg/kg), disminución del peso fetal (30 y 100 mg/kg), incremento de la incidencia de una anormalidad en el esqueleto (esternebras fusionadas con la dosis de 30 y 100 mg/kg) y variaciones menores del esqueleto (100 mg/kg). En un estudio en el cual ratas recibieron tratamiento con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (1, 3 y 10 veces la MRHD, sobre una base de mg/m2) de aripiprazol tanto en la etapa perinatal como postnatal (a partir del día 17 de gestación hasta el día 21 de la etapa postparto), se observó una ligera toxicidad materna y un período gestacional ligeramente prolongado con la dosis de 30 mg/kg. Con esta dosis, se observó un incremento en la mortinatalidad y disminución en el peso de las crías (que persistió en la etapa adulta) y en la supervivencia. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce si aripiprazol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductora. Los recién nacidos expuestos a los fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de retiro después del parto. Se han reportado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en intensidad: mientras que en algunos casos los síntomas han sido autolimitados, en otros casos los recién nacidos han requerido el apoyo de la Unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada. Aripiprazol deberá utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justificael riesgo potencial para el feto. Trabajo de parto y parto: se desconoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto en seres humanos. Madres en la etapa de lactancia:Se ha demostrado que aripiprazol es excretado en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, los datos sobre excreción en la leche materna son limitados. Se recomienda que las mujeres que reciban aripiprazol se abstengan de amamantar a sus hijos. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos y adolescentes. Uso geriátrico: de los 8456 pacientes tratados con aripiprazol oral en los estudios clínicos, 1000 (12%) tenían ?65 años de edad y 794 (9%) tenían ?75 años de edad. A la mayoría (87%) de los 1.000 pacientes se les diagnosticó demencia del tipo Alzheimer. Los estudios de aripiprazol controlados con placebo en esquizofrenia o en manía bipolar no incluyeron una cantidad suficiente de individuos de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de modo diferente a los individuos más jóvenes. No se observó efecto alguno debido a la edad sobre la farmacocinética de una dosis única de 15 mg de aripiprazol. La depuración de aripiprazol disminuyó en 20% en los adultos mayores (65 años) en comparación con los adultos más jóvenes (18 a 64 años). Sin embargo, no se detectó un efecto relacionado con la edad en el análisis farmacocinético de población en pacientes con esquizofrenia. Estudios de pacientes ancianos que padecen de psicosis asociada con la enfermedad de Alzheimer han sugerido que es probable que exista un perfil de tolerancia diferente en esta población en comparación con los pacientes más jóvenes que padecen de esquizofrenia (ver el recuadro de Advertencia; Advertencias: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia; eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, y precauciones: uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante). No se ha establecido la seguridad y eficacia de ABILIFY* en el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer. Si el especialista que realiza la prescripción opta por tratar a tales pacientes con ABILIFY*, estos deberán ser vigilados.