REYATAZ

Principio Activo: Atazanavir,
Acción Terapéutica: Antivirales

Las cápsulas de REYATAZ están disponibles para la administración oral en concentraciones que contienen el equivalente de 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg de atazanavir como sulfato de atazanavir y los siguientes ingredientes inactivos: crospovidona, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Las cascarillas de las cápsulas contienen los siguientes ingredientes inactivos: gelatina, FD&C Azul #2, dióxido de titanio, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo. Las cápsulas están impresas con tinta que contiene shellac, dióxido de titanio, FD&C Azul # 2, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio, propilenglicol, alcohol n-butílico, simeticona y alcohol deshidratado. Forma farmacéutica: cápsulas.

Envase plástico con cierre de seguridad para niños con 60 cápsulas de 150 y 200 mg y 30 cápsulas de 300 mg.

REYATAZ está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Esta indicación se basa en análisis de los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 y los recuentos de células CD₄+ a partir de estudios controlados de 96 semanas de duración efectuados en pacientes sin experiencia de tratamiento con antirretrovirales y de 48 semanas de duración efectuados en pacientes adultos y pediátricos con 6 o más años de edad, con experiencia con experiencia previa de tratamiento con antirretrovirales. Se deben tener en cuenta los siguientes puntos cuando se inicia la terapia con REYATAZ: 1. En el Estudio AI424-045, REYATAZ/ritonavir y lopinavir/ritonavir fueron similares en cuanto a la medición del resultado de eficacia primaria de la diferencia promediada en el tiempo en el cambio del nivel de ARN del VIH desde la línea basal. Este estudio no fue lo suficientemente grande como para permitir arribar a la conclusión definitiva de que REYATAZ/ritonavir y lopinavir/ritonavir son equivalentes en cuanto a la medición del resultado de eficacia secundaria de las proporciones por debajo del límite inferior de detección de ARN del VIH. 2. La cantidad de mutaciones del inhibidor de proteasa primario en la línea basal afecta la respuesta virológica a REYATAZ/ritonavir.

Recomendaciones generales de dosificación:1. REYATAZ Cápsulas debe ingerirse con alimento. 2. No abrir las cápsulas. 3. La dosis oral recomendada de REYATAZ depende de los antecedentes terapéuticos del paciente y del uso de otros fármacos coadministrados. Cuando se coadministra con antagonistas del receptor H₂o inhibidores de la bomba de protones, puede ser necesario separar las dosis. 4. Cuando se coadministra con formulaciones de didanosina con búfer o recubrimiento entérico, REYATAZ debe administrarse (con alimento) 2 horas antes o 1 hora después de la didanosina. 5. No se recomienda la administración de REYATAZ sin ritonavir en pacientes adultos o pediátricos previamente tratados que han presentado fracaso virológico previo. 6. No se ha establecido la eficacia y la seguridad de REYATAZ con ritonavir en dosis superiores a 100 mg una vez por día. El uso de dosis mayores de ritonavir podría alterar el perfil de seguridad del atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia), por lo que no se recomienda. Los médicos deben consultar la información completa sobre prescripción para ritonavir cuando utilizan este agente. Dosis recomendada para adultos: La Tabla 1 sintetiza el régimen posológico recomendado de REYATAZ en adultos. Todos los regímenes posológicos de REYATAZ deben administrarse en una única dosis con alimento.


Dosis pediátrica recomendada: La dosis diaria de REYATAZ recomendada para pacientes pediátricos (de 6 a menos de 18 años de edad) se basa en el peso corporal y no debe exceder la dosis recomendada para los adultos. REYATAZ cápsulas deben ingerirse con alimento. No se dispone de información suficiente para recomendar la administración de REYATAZ en los siguientes grupos: (1) pacientes menores de 6 años de edad, (2) sin ritonavir a cualquier paciente pediátrico menor de 13 años de edad, y (3) pacientes con menos de 40 kg de peso que reciban de manera concomitante tenofovir, antagonistas del receptor H₂o inhibidores de la bomba de protones. La dosis recomendada de REYATAZ con ritonavir en pacientes pediátricos de 6 o más años de edad se muestra en la Tabla 2.


Para los pacientes sin tratamiento previo, de 13 o más años de edad y 40 o más kg de peso, que no toleran el ritonavir, la dosis recomendada de REYATAZ es 400 mg (sin ritonavir) una vez al día con alimento. Para los pacientes de 13 o más años de edad y 40 o más kg de peso que reciban tenofovir, antagonistas del receptor H₂ o inhibidores de la bomba de protones en forma concomitante, REYATAZ no debe administrarse sin ritonavir. Embarazo: Posología durante el embarazo y el período post-parto: 1. REYATAZ no debe administrarse sin ritonavir. 2. REYATAZ sólo debe administrarse a mujeres embarazadas infectadas con subtipos del VIH-1 susceptibles al atazanavir. 3. Para las mujeres embarazadas, no se requiere ajuste de la dosis de REYATAZ, salvo las siguientes excepciones: A. Para mujeres embarazadas con experiencia en el tratamiento que estén cursando el segundo o tercer trimestre del embarazo, cuando REYATAZ se coadministra con un antagonista del receptor H₂o tenofovir, se recomienda REYATAZ 400 mg con ritonavir 100 mg una vez por día. No se cuenta con suficiente información para recomendar una dosis de REYATAZ para usar con un antagonista del receptor H₂ ytenofovir en mujeres embarazadas previamente tratadas. B. No se requiere ajuste de la dosis para las pacientes en período post-parto. Sin embargo, las pacientes deben ser estrechamente monitoreadas para detectar eventos adversos, ya que las exposiciones al atazanavir pueden ser mayores durante los primeros 2 meses luego del parto. Deterioro renal: Para los pacientes con deterioro renal, incluidos aquellos con deterioro renal severo que no reciben hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis de REYATAZ. Los pacientes sin tratamiento previo con enfermedad renal en estadio final sometidos a hemodiálisis deben recibir REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg. No se debe administrar REYATAZ a pacientes previamente tratados por el VIH con enfermedad renal en estadio final sometidos a hemodiálisis. Deterioro hepático: REYATAZ debe utilizarse con precaución en los pacientes con deterioro hepático de leve a moderado. Para los pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh Clase B) que no han experimentado un fracaso virológico previo, se debe considerar una reducción de la dosis a 300 mg una vez por día. REYATAZ no debe ser utilizado en pacientes con deterioro hepático severo (Child-Pugh Clase C). No se ha estudiado REYATAZ/ritonavir en individuos con deterioro hepático, por lo que no se recomienda. Formas de dosificación y concentraciones: A. Cápsulas de 100 mg con tapa azul y cuerpo blanco, con "BMS 100 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3623" en tinta azul en el cuerpo. B. Cápsulas de 150 mg con tapa azul y cuerpo celeste, con "BMS 150 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3624" en tinta azul en el cuerpo. C. Cápsulas de 200 mg con tapa azul y cuerpo azul, con "BMS 200 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3631" en tinta blanca en el cuerpo. D. Cápsulas de 300 mg con tapa roja y cuerpo azul, con "BMS 300 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3622" en tinta blanca en el cuerpo.

REYATAZ está contraindicado: 1. en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa y previamente demostrada (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme o erupciones cutáneas tóxicas) a cualquiera de los componentes de este producto. 2. cuando se coadministra con fármacos que son altamente dependientes de CYP3A o UGT1A1 para el clearancey para los cuales las elevadas concentraciones plasmáticas se asocian con eventos serios y/o eventos que ponen en riesgo la vida. Éstos y otros fármacos contraindicados se enumeran en la Tabla 3.

Advertencias y precauciones: Anormalidades en la conducción cardíaca: Se ha demostrado que el atazanavir prolonga el intervalo PR del electrocardiograma en algunos pacientes. En voluntarios sanos y en pacientes, las anormalidades en la conducción aurículoventricular (AV) fueron asintomáticas y generalmente se limitaron a un bloqueo AV de primer grado. Ha habido informes de bloqueo AV de segundo grado y demás anormalidades de conducción. En los ensayos clínicos que incluyeron electrocardiogramas, se observó bloqueo AV de primer grado asintomático en el 5,9% de los pacientes tratados con atazanavir (n=920), en el 5,2% de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir (n=252), en el 10,4% de los pacientes tratados con nelfinavir (n=48), y en el 3,0% de los pacientes tratados con efavirenz (n=329). En el Estudio AI424-045, se observó bloqueo AV de primer grado asintomático en el 5% (6/118) de los pacientes tratados con atazanavir/ritonavir y en el 5% (6/116) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir que tenían mediciones de electrocardiograma durante el estudio. Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con enfermedad preexistente del sistema de conducción (por ejemplo, marcado bloqueo AV de primer grado o bloqueo AV de segundo o tercer grado), el atazanavir debe ser usado con precaución en estos pacientes. La combinación de atazanavir y diltiazem aumentó 2 veces en la concentración plasmática del diltiazem con un efecto aditivo en el intervalo PR. Cuando se usa en combinación con atazanavir, debe considerarse una reducción de la dosis de diltiazem a la mitad, y se recomienda hacer un monitoreo del electrocardiograma. En un estudio farmacocinético que comparó atazanavir 400 mg una vez por día y atenolol 50 mg una vez por día, no se observó ningún efecto aditivo clínicamente significativo de atazanavir y atenolol sobre el intervalo PR. Cuando se usa en combinación con atazanavir, no es necesario ajustar la dosis de atenolol. No se han realizado estudios farmacocinéticos entre atazanavir y otros fármacos que prolongan el intervalo PR, incluidos los beta-bloqueantes [distintos de atenolol, verapamilo y digoxina. No se puede descartar un efecto aditivo del atazanavir y estos fármacos; por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administra atazanavir concomitantemente con estos fármacos, en especial los que son metabolizados por CYP3A (por ejemplo, verapamilo). Erupción: En ensayos clínicos controlados, se presentó erupción (todos los grados, independientemente de la causalidad) en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con REYATAZ. El tiempo promedio hasta el inicio de la erupción en los estudios clínicos fue de 7,3 semanas, y la duración promedio de la erupción fue de 1,4 semanas. Los casos de erupciónfueron generalmente erupciones dérmicas máculopapulares de leves a moderadas. Se presentan las reacciones adversas emergentes del tratamiento de erupción moderada o severa (que ocurrieron con una frecuencia ?2%) para los estudios clínicos individuales. El régimen con REYATAZ con frecuencia continuó sin interrupción en los pacientes que desarrollaron erupción.El índice de discontinuación debido a la erupción en los ensayos clínicos fue < 1%. Debe suspenderse la administración de REYATAZ si se desarrolla un caso severo de erupción. Se ha informado acerca de casos de síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y erupciones cutáneas tóxicas, incluido síndrome DRESS (erupción medicamentosa, eosinofilia y síntomas sistémicos), en pacientes que recibieron REYATAZ. Hiperbilirrubinemia: La mayoría de los pacientes que toman REYATAZ experimentan elevaciones asintomáticas de la bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionadas con la inhibición de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT). Esta hiperbilirrubinemia es reversible cuando se suspende la administración de REYATAZ. Las elevaciones de transaminasa hepática que se producen con la hiperbilirrubinemia deben ser evaluadas para detectar etiologías alternativas. No se dispone de información sobre seguridad a largo plazo para los pacientes que experimentan elevaciones persistentes de la bilirrubina total >5 veces el límite superior de la normal. Puede considerarse una terapia antirretroviral alternativa a REYATAZ en el caso de que la ictericia o la ictericia esclerótica asociada con los aumentos de bilirrubina presente inconvenientes de tipo estético para los pacientes. No se recomienda reducir la dosis de atazanavir, ya que no se ha establecido la eficacia a largo plazo de dosis reducidas. Hepatotoxicidad: Se debe tener precaución cuando se administra REYATAZ a pacientes con deterioro hepático debido a que las concentraciones de atazanavir pueden aumentar. Los pacientes con infecciones virales subyacentes por hepatitis B o C o con marcadas elevaciones de las transaminasas previas al tratamiento pueden tener un mayor riesgo de sufrir una elevación adicional de las transaminasas o una descompensación hepática. En estos pacientes, se deben realizar análisis hepáticos de laboratorio antes de iniciar el tratamiento con REYATAZ y durante dicho tratamiento. Nefrolitiasis: Se informaron casos de nefrolitiasis durante el período de vigilancia posterior a la comercialización del producto en pacientes infectados con el VIH que recibían tratamiento con REYATAZ. Dado que estos eventos fueron informados de manera voluntaria durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimaciones acerca de su frecuencia. Si se presentan signos o síntomas de nefrolitiasis, quizá se deba considerar la posibilidad de interrumpir temporalmente o suspender el tratamiento. Diabetes Mellitus/Hiperglucemia: Se ha informado sobre la aparición de nuevos casos de diabetes mellitus, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante el período de vigilancia posterior a la comercialización del producto en pacientes infectados con VIH que recibieron una terapia con inhibidores de proteasa. Algunos pacientes requirieron de iniciación o ajustes de la dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se produjo cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que discontinuaron la terapia con inhibidores de proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos han sido informados de manera voluntaria durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de la frecuencia, y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasa y estos eventos. Síndrome de reconstitución inmune: Se han reportado casos de síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido REYATAZ. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci o tuberculosis), que pueden requerir de evaluación y tratamiento adicionales. También se ha informado acerca de la aparición de enfermedades autoinmunes (tales como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo hasta el inicio es más variable, y dichas enfermedades se pueden producir varios meses después de iniciado el tratamiento. Redistribución de grasa: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal, incluida obesidad central, crecimiento del tejido graso dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica y facial, agrandamiento de mamas y "aspecto cushingoide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos aún son desconocidos. No se ha establecido una relación causal. Hemofilia: Ha habido informes de un aumento de las hemorragias, incluidos hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes, se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de proteasa continuó o se volvió a implementar. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos. Resistencia/Resistencia cruzada: Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa. La resistencia al atazanavir podría no impedir el uso posterior de otros inhibidores de proteasa. Experiencia de ensayos clínicos en adultos: Reacciones adversas emergentes del tratamiento en pacientes sin tratamiento previo: El perfil de seguridad de REYATAZ en adultos sin tratamiento previo se basa en 1625 pacientes infectados con VIH-1 en ensayos clínicos. 536 pacientes recibieron REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, y 1089 pacientes recibieron REYATAZ 400 mg o más (sin ritonavir). Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, ictericia/ictericia esclerótica y erupción. Reacciones adversas emergentes del tratamiento en pacientes previamente tratados: El perfil de seguridad de REYATAZ en adultos previamente tratados se basa en 119 pacientes infectados con VIH-1 en ensayos clínicos. Las reacciones adversas más comunes incluyen ictericia/ictericia esclerótica y mialgia. Anormalidades en los valores de laboratorio en pacientes sin tratamiento previo: En las Tablas 7 y 8, respectivamente, se presentan los porcentajes de pacientes adultos sin tratamiento previo que recibieron una terapia combinada que incluía REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg y REYATAZ 400 mg (sin ritonavir) con anormalidades en los valores de laboratorio de grados 3-4.




Anormalidades en los valores de laboratorio en pacientes previamente tratados: En la Tabla 9, se presentan los porcentajes de pacientes adultos previamente tratados que recibieron una terapia combinada que incluía REYATAZ/ritonavir con anormalidades en los valores de laboratorio de grados 3-4.


Lípidos, cambio desde la línea basal en pacientes sin tratamiento previo:Para el Estudio AI424-138 y el Estudio AI424-034, los cambios desde la línea basal en los niveles de colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol total y triglicéridos se muestran en las Tablas 10 y 11, respectivamente.



Lípidos, cambio desde la línea basal en pacientes sin tratamiento previo: Para el Estudio AI424-138 y el Estudio AI424-034, los cambios desde la línea basal en los niveles de colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol total y triglicéridos se muestran en las Tablas 10 y 11, respectivamente.


Experiencia de ensayos clínicos en pacientes pediátricos: La seguridad y la tolerabilidad de REYATAZ Cápsulas con y sin ritonavir se han establecido en pacientes pediátricos de al menos 6 años de edad a partir del ensayo clínico multicéntrico de diseño abierto PACTG 1020A. El uso de REYATAZ en pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad se encuentra en etapa de investigación. El perfil de seguridad de REYATAZ en pacientes pediátricos (de 6 a menos de 18 años de edad) fue en general similar al observado en los estudios clínicos realizados con REYATAZ en adultos. Los eventos adversos de Grado 2-4 más comunes (?5%, independientemente de la causalidad) reportados en pacientes pediátricos fueron tos (21%), fiebre (18%), ictericia/ictericia de escleras (15%), erupción (14%), vómitos (12%), diarrea (9%), cefalea (8%), edema periférico (7%), dolor de extremidades (6%), congestión nasal (6%), dolor orofaríngeo (6%), sibilancias (6%) y rinorrea (6%). Se reportó bloqueo aurículoventricular de segundo grado asintomático en < 2% de los pacientes. Las anormalidades de laboratorio de Grado 3-4 más comunes que ocurrieron en pacientes pediátricos fueron aumento de la bilirrubina total (?3,2 mg/dL, 58%), neutropenia (9%) e hipoglucemia (4%). Todas las demás anormalidades de laboratorio de Grado 3-4 se produjeron con una frecuencia menor al 3%. Pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: Es necesario monitorear la función hepática en los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C. En el Estudio AI424-138, 60 pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir 300 mg/100 mg una vez por día, y 51 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces por día, cada uno con una dosis fija de tenofovir-emtricitabina, resultaron seropositivos para hepatitis B y/o C en el ingreso al estudio. Se desarrollaron niveles de ALT >5 veces por sobre el límite superior de la normal (LSN) en el 10% (6/60) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en el 8% (4/50) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. Se desarrollaron niveles de AST >5 veces el LSN en el 10% (6/60) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en ninguno (0/50) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. En el Estudio AI424-045, 20 pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir 300 mg/100 mg una vez por día, y 18 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces por día resultaron seropositivos para hepatitis B y/o C en el ingreso al estudio. Se desarrollaron niveles de ALT >5 veces el LSN en el 25% (5/20) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en el 6% (1/18) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. Se desarrollaron niveles de AST >5 veces el LSN en el 10% (2/20) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en el 6% (1/18) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. En los Estudios AI424-008 y AI424-034, 74 pacientes tratados con 400 mg de REYATAZ una vez por día, 58 que recibieron efavirenz y 12 que recibieron nelfinavir resultaron seropositivos para hepatitis B y/o C en el ingreso al estudio. Se desarrollaron niveles de ALT >5 veces el LSN en el 15% de los pacientes tratados con REYATAZ, en el 14% de los pacientes tratados con efavirenz y en el 17% de los pacientes tratados con nelfinavir. Se desarrollaron niveles de AST >5 veces el LSN en el 9% de los pacientes tratados con REYATAZ, en el 5% de los pacientes tratados con efavirenz y en el 17% de los pacientes tratados con nelfinavir. Dentro de los regímenes de atazanavir y de control, no se observaron diferencias en la frecuencia de las elevaciones de bilirrubina entre los pacientes seropositivos y seronegativos. Experiencia posterior a la comercialización del producto: A.Se han identificado los siguientes eventos durante el uso de REYATAZ posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de modo confiable la frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. B. Cuerpo en general:edema. C. Sistema cardiovascular: bloqueo aurículoventricular de segundo grado, bloqueo aurículoventricular de tercer grado, bloqueo de rama izquierda, prolongación del intervalo QTc. D. Sistema gastrointestinal:pancreatitis E. Sistema hepático:anormalidades en la función hepática. F. Trastornos hepatobiliares: colelitiasis, colecistitis, colestasis. G. Sistema metabólico y trastornos de la nutrición:diabetes mellitus, hiperglucemia. H. Sistema musculoesquelético: artralgia. I. Sistema renal: nefrolitiasis. J. Piel y apéndices:alopecia, erupción máculopapular, prurito.