NEUPOGEN

Principio Activo: Filgrastim,
Acción Terapéutica: Estimulantes de granulocitos y macrófagos

Principio activo: filgrastim (factor metionil recombinante estimulador de las colonias de granulocitos humanos [r-metHuG-CSF], obtenido en E. coli K12). El filgrastim es una proteína no glicosilada muy purificada, constituida por 175 aminoácidos. Se obtiene por técnicas de ADN recombinante en una cepa de laboratorio de la bacteria Escherichia coli, genéticamente modificada mediante adición de un gen que codifica el factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF, del inglés granulocyte colony-stimulating factor). Viales: Cada vial de Neupogen con 1,0 ml de solución inyectable contiene 30 MU (300 mg) de filgrastim. Jeringas precargadas: Cada jeringa precargada de Neupogen con 0,5 ml de solución inyectable contiene 30 MU (300 mg) de filgrastim. Excipientes: acetato de sodio*, sorbitol, polisorbato 80, agua para inyectables. *El acetato de sodio se forma mediante titulación del ácido acético glacial con hidróxido de sodio. Forma farmacéutica: Viales de un solo uso: Neupogen en viales con 1,0 ml. Jeringas precargadas de un solo uso: Neupogen en jeringas precargadas con 0,5 ml de solución inyectable. Vía de administración: Infusión intravenosa (i.v.) o inyección subcutánea (s.c.).

Viales con 1,0 ml (30 MU de filgrastim) de solución inyectable: envase con 5. Jeringas precargadas con 0,5 ml (30 MU de filgrastim) de solución inyectable: envase con 1 y 5.

Quimioterapia citotóxica convencional: Neupogen está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes con neoplasias (salvo la leucemia mielógena crónica y los síndromes mielodisplásicos) que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para reducir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de trasplante de médula ósea y con riesgo de neutropenia crónica grave (v. Niños). Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (PHSP): Neupogen solo o tras quimioterapia mielodepresora está indicado para la movilización de PHSP autólogos. Neupogen también está indicado para la movilización de PHSP en donantes sanos (PHSP alogénicos). Neutropenia crónica grave. La administración a largo plazo de Neupogen está indicada en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia grave (congénita, cíclica o idiopática) que presenten un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 0,5 x 109/l y antecedentes de infecciones graves o recidivantes, a fin de aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de procesos relacionados con las infecciones. Infección por el VIH: Neupogen está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (RAN ?1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por el VIH, con objeto de reducir el riesgo de infecciones bacterianas cuando resulten inadecuadas otras opciones para tratar la neutropenia. Pacientes con leucemia mielógena aguda: Neupogen está indicado para reducir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en pacientes sometidos a quimioterapia de inducción o consolidación.

El tratamiento con Neupogen sólo debe realizarse en colaboración con un centro oncológico que tenga experiencia suficiente en hematología y en el tratamiento con G- CSF y que cuente con las instalaciones diagnósticas adecuadas. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro oncohematológico que tenga experiencia suficiente en este campo y garantice un seguimiento adecuado de las células progenitoras hematopoyéticas. Quimioterapia citotóxica convencional: La dosis recomendada de Neupogen es de 0,5 MU/kg/d (5 mg/kg/d). La primera dosis de Neupogen no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica. Neupogen puede administrarse en inyección s.c. diaria o en infusión i.v. diaria diluida en solución glucosada al 5% y administrada durante 30 minutos (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). En la mayoría de los casos se prefiere la vía subcutánea. De acuerdo con un estudio de administración en dosis únicas, la vía intravenosa podría acortar la duración del efecto. No está claro cuál pueda ser la importancia clínica de este dato para la administ ración del fármaco en dosis múltiples. La elección de la vía de administración más adecuada dependerá de las circunstancias clínicas de cada paciente. La administración diaria de Neupogen se mantendrá hasta que se haya superado el nadir previsto de neutrófilos y la cifra de éstos haya recuperado los valores normales. Tras la quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas y la leucemia linfoide, la duración necesaria del tratamiento para satisfacer estos criterios debería ser de 14 días como máximo. Después del tratamiento de inducción y consolidación de la leucemia mielógena aguda, la duración de la terapia puede ser considerablemente mayor (hasta 38 días), según el tipo, la dosis y la pauta de quimioterapia citotóxica aplicada. En los pacientes que reciben quimioterapia citotóxica suele observarse un aumento pasajero de los neutrófilos 1 o 2 días después de iniciado el tratamiento con Neupogen. No obstante, para conseguir una respuesta sostenida es preciso continuar el tratamiento hasta que se haya superado el nadir previsto y el recuento de neutrófilos haya recuperado los valores normales. No se recomienda suspender el tratamiento con Neupogen antes de haber pasado el nadir previsto de neutrófilos. En cuanto al uso en niños, v. Niños. Pacientes sometidos a terapia mielosupresora seguida de trasplante de médula ósea: La dosis inicial recomendada es de 1,0 MU/kg/d (10 mg/kg/d) administrada en infusión i.v. de 30 minutos, infusión i.v. continua de 24 horas o infusión s.c. continua de 24 horas. Neupogen debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). La primera dosis de Neupogen no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica, y se administrará en un plazo de 24 horas después de la infusión de médula ósea. No se han determinado la eficacia y la seguridad de Neupogen administrado durante más de 28 días a tales pacientes. Una vez superado el nadir previsto de neutrófilos, la dosis diaria de Neupogen debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los neutrófilos de la siguiente forma (v. también Niños):


Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: Movilización de PHSP en pacientes sometidos a quimioterapia mielodepresora o mielosupresora seguida de trasplante autólogo de PHSP, con o sin trasplante de médula ósea:Cuando se utiliza solo, la dosis recomendada de Neupogen para la movilización de PHSP es de 1,0 MU/kg/d (10 mg/kg/d) en infusión s.c. continua de 24 horas o en una sola inyección s.c. diaria durante 5-7 días consecutivos. Para su administración en infusión, Neupogen debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (v. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación). Leucocitaféresis: suele bastar con una o dos leucocitaféresis en los días 5 y 6; en otras circunstancias pueden ser necesarias más. La administración de Neupogen debe mantenerse hasta la última leucocitaféresis. La dosis recomendada de Neupogen para la movilización de PHSP tras quimioterapia mielodepresora es de 0,5 MU/kg/d (5 mg/kg/d) en inyección s.c. desde el primer día tras la quimioterapia hasta que se haya superado el nadir previsto de neutrófilos y su cifra haya retornado a valores normales. La leucocitaféresis debería realizarse durante el período en el que el recuento de neutrófilos aumenta desde < 0,5 x 109/l hasta >5,0 x 109/l. En los pacientes que no han recibido quimioterapia extensiva suele ser suficiente una leucocitaféresis. En los demás casos, se recomienda realizar leucocitaféresis adicionales. Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica en donantes sanos antes de su trasplante alogénico: Para la movilización de PHSP en donantes sanos debe administrarse Neupogen en dosis de 10 mg/kg/d por vía s.c. durante 4 o 5 días consecutivos. La leucocitaféresis se iniciará el día 5 y, si fuera preciso, se mantendrá hasta el día 6 para recolectar 4 x 106 células CD34+/kg de peso corporal del receptor. En la indicación para la movilización de PHSP en donantes sanos antes de su trasplante alogénico no se han evaluado ni la seguridad ni la eficacia de Neupogen en donantes sanos menores de 16 años o mayores de 60 años (v. Niños). Neutropenia crónica grave: Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU/kg/d (12 mg/kg/d) administrada por vía s.c. como dosis única o fraccionada en varias dosis. Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU/kg/d (5 mg/kg/d) administrada por vía s.c. como dosis única o fraccionada en varias dosis. Ajuste de la dosis: Neupogen debe administrarse diariamente en inyección s.c. hasta que el recuento de neutrófilos se haya alcanzado y pueda mantenerse en una cifra >1,5 x 109/l. Cuando se haya logrado la respuesta, se debe establecer la dosis eficaz mínima para mantener este nivel. La administración diaria a largo plazo es necesaria para mantener un recuento de neutrófilos adecuado. Al cabo de 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede duplicarse o reducirse a la mitad en función de la respuesta del paciente. Después, la dosis puede ajustarse individualmente cada 1-2 semanas para mantener el recuento medio de neutrófilos entre 1,5 x 109/l y 10 x 109/l. Se puede considerar una pauta de aumento de la dosis más rápida en pacientes que presenten infecciones graves. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron tuvieron una respuesta completa con dosis ? 24 mg/kg/d. No se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración de Neupogen en dosis >24 mg/kg/d en pacientes con neutropenia crónica grave. Para la administración en niños, v. Niños. Infección por el VIH Corrección de la neutropenia: La dosis inicial recomendada de Neupogen es de 0,1 MU/kg/d (1 mg/kg/d), administrada diariamente en inyección s.c., con aumento de la dosis hasta un máximo de 0,4 MU/kg/d (4 mg/kg/d) hasta que se alcance y mantenga un recuento de neutrófilos normal (RAN >2,0 x 109/l). En los ensayos clínicos, >90% de los pacientes respondieron a estas dosis, corrigiéndose la neutropenia en 2 días (mediana). En un reducido número de pacientes ( < 10%) se requirieron dosis ? 1,0 MU/kg/d (10 mg/kg/d) para lograr la reversión de la neutropenia. Mantenimiento de un recuento de neutrófilos normal: Cuando se logra corregir la neutropenia, debe establecerse la dosis eficaz mínima para mantener un recuento de neutrófilos normal. Se recomienda ajustar la dosis inicial a 30 MU/d (300 mg/d) en inyección s.c. a días alternos. Puede ser preciso seguir ajustando la dosis, en función del RAN del paciente, a fin de mantener el recuento de neutrófilos en valores >2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos fue necesario administrar 30 MU/d (300 mg/d) de 1 a 7 días por semana para mantener un RAN >2,0 x 109/l, siendo la mediana de la frecuencia de administración de 3 días por semana. Puede ser necesario un tratamiento prolongado para mantener un RAN >2,0 x 109/l. Pautas posológicas especiales: Aunque en los ensayos clínicos realizados con Neupogen participaron algunos ancianos, no se han efectuado estudios especiales en esta población, por lo que no caben recomendaciones posológicas especiales para este grupo de edad (v. Ancianos). Las recomendaciones posológicas para los niños son idénticas a las de los adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielodepresora (v. Niños). Los estudios de Neupogen en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave demuestran un perfil farmacocinético y farmacodinámico similar al observado en individuos sanos, por lo que no es preciso ajustar la dosis en tales circunstancias.

Neupogen no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al filgrastim o a cualquiera de los excipientes. Neupogen no debe utilizarse para aumentar la dosis de la quimioterapia citotóxica por encima de los límites posológicos establecidos. No se administrará Neupogen a pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) y citogenética anormal (v. Advertencias).

Ensayos clínicos: Pacientes con cáncer: En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, Neupogen no aumentó la incidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Las reacciones adversas registradas con frecuencia similar en pacientes tratados con Neupogen y quimioterapia y los que recibieron placebo y quimioterapia fueron náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, cansancio, anorexia, mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor de garganta, estreñimiento y dolor no especificado. Se han notificado síntomas que sugieren reacciones de tipo alérgico; aproximadamente la mitad se asociaron a la dosis inicial. En general, estos casos fueron más frecuentes después de la administración i.v. En algunas ocasiones, la reexposición implicó la recidiva de los síntomas. El efecto secundario clínico más frecuente de Neupogen cuando se administra en dosis recomendadas es el dolor osteomuscular, específicamente en los huesos ricos en médula ósea. Suele ser leve o moderado (10%), aunque en ocasiones puede ser grave (3%); por lo general, estos dolores osteomusculares responden bien a los analgésicos habituales. Menos frecuentes son las alteraciones urinarias, en especial la disuria leve o moderada. Se han descrito casos aislados de hipotensión, que no precisó tratamiento clínico. Esporádicamente se han observado también problemas vasculares (por ejemplo: enfermedad venoclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales) en pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea tras dosis altas de quimioterapia. No se ha podido establecer una relación causal con Neupogen. Se han descrito casos muy raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados con Neupogen. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en estos pacientes. Ocasionalmente se ha descrito la aparición de un síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda). En casos aislados se ha observado una reagudización de la artritis reumatoide. Se han registrado reacciones adversas pulmonares raras, como neumonía, edema pulmonar e infiltrados pulmonares, en algunos casos con el desenlace de insuficiencia respiratoria o síndrome disneico del adulto, potencialmente mortales. Con frecuencia pueden producirse elevaciones reversibles, proporcionales a la dosis, y en general leves o moderadas, de la lactato-deshidrogenasa (LDH), la fosfatasa alcalina, el ácido úrico en suero y la l-glutamil-transferasa (GGT).


Pacientes infectados por el VIH: En los ensayos clínicos, las únicas reacciones adversas que sistemáticamente se consideraron relacionadas con la administración de Neupogen fueron los dolores osteomusculares, predominantemente dolor óseo y mialgias de carácter leve o moderado. La incidencia de estos efectos fue semejante a la descrita en los pacientes con cáncer. La esplenomegalia se consideró relacionada con Neupogen en menos del 3% de los pacientes tratados. En todos los casos se trataba de una esplenomegalia leve o moderada en la exploración física y de evolución clínica benigna; en ninguno de los pacientes se diagnosticó hiperesplenismo ni hubo necesidad de practicar la esplenectomía. Dado que la esplenomegalia es frecuente en los pacientes infectados por el VIH y se halla presente en diversos grados en la mayoría de los pacientes con sida, no está clara su relación causal con la administración de Neupogen.


Donantes sanos sometidos a movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue el dolor musculoesquelético transitorio de carácter leve o moderado. Se han notificado elevaciones transitorias y leves de la fosfatasa alcalina, LDH, aspartato - aminotransferasa (ASAT) y ácido úrico en donantes sanos que recibieron filgrastim; estas modificaciones no tuvieron repercusión clínica. En muy raras ocasiones se han observado agudizaciones de los síntomas artríticos. En casos excepcionales se han notificado síntomas indicativos de reacciones alérgicas graves. En estudios realizados en donantes de PHSP se han registrado casos de cefalea, que se atribuyó al filgrastim. Leucocitosis (leucocitos >50 x 109/l) se observó en el 41% de los donantes y trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los donantes tras el tratamiento con filgrastim y la leucocitoaféresis. Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia. En cuanto a los donantes alogénicos (también denominados sanos o normales), se han notificado casos muy raros ( < 0,01%) de reacciones adversas pulmonares (hemoptisis, infiltrados pulmonares).


Pacientes con neutropenia crónica grave: Las reacciones adversas clínicas más frecuentes atribuibles a Neupogen son el dolor óseo y el dolor musculoesquelético generalizado. En pacientes con neutropenia crónica se han notificado reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Neupogen. La frecuencia de algunas de esas reacciones tiende a disminuir con el paso del tiempo. Otras reacciones descritas son la esplenomegalia (que puede ser progresiva en un reducido número de casos) y la trombocitopenia. Se ha observado cefalea y diarrea al comienzo del tratamiento con Neupogen, con una incidencia generalmente inferior al 10%. También se han notificado casos de anemia y epistaxis. Otros efectos secundarios posiblemente relacionados con el tratamiento de Neupogen y presentes en < 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave son los siguientes: reacción en el lugar de la inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y erupción cutánea. Tras el empleo prolongado de Neupogen se han descrito casos de vasculitis cutánea en el 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave, así como algunos casos aislados de proteinuria y hematuria. Se han observado aumentos transitorios y asintomáticos de las concentraciones séricas de ácido úrico, LDH y fosfatasa alcalina, así como descensos pasajeros y moderados de la glucemia posprandial.


Anomalías analíticas: Pacientes con cáncer: Véase Ensayos clínicos. Pacientes con neutropenia crónica grave: Véase Ensayos clínicos. Donantes sanos sometidos a movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: Véase Ensayos clínicos. Experiencia tras la comercialización: Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas:Se han registrado reacciones de tipo alérgico (anafilaxia, erupción cutánea y urticaria) en pacientes tratados con filgrastim, tanto con la primera administración como en las siguientes. En algunos casos, los síntomas han reaparecido al volver a utilizar el fármaco, lo que sugiere una relación causal. Las reacciones de tipo alérgico al filgrastim se han notificado en raras ocasiones en la experiencia tras la comercialización. Se suspenderá de manera permanente la administración de filgrastim en los pacientes que sufran una reacción alérgica grave. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: En pacientes con anemia drepanocítica se han registrado casos aislados de crisis drepanocíticas, en algunos casos mortales. Tanto en donantes sanos como en pacientes se ha notificado ruptura esplénica en casos muy raros (v. Advertencias). Trastornos musculoesqueléticos: Se han descrito episodios de seudogota en pacientes con cáncer tratados con filgrastim. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: En raras ocasiones (? 0,01% y < 0,1%) se ha observado síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda). Se han notificado casos de reacciones de vasculitis cutánea en pacientes con cáncer tratados con filgrastim (tasa de notificación estimada: 0,001%). Anomalías analíticas: En los pacientes que reciben filgrastim después de la quimioterapia citotóxica se han observado aumentos leves o moderados de las concentraciones de ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato-deshidrogenasa.