VIREAD

Principio Activo: Tenofovir disoproxil fumarato,
Acción Terapéutica: Antivirales

Cada comprimido recubierto contiene: tenofovir disoproxil fumarato 300mg (equivalente a 245mg de tenofovir disoproxil); exc. cs.

Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

VIREAD se indica en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por HIV-1. Esta indicación se basa en los análisis de los niveles en plasma del ARN del HIV-1 y de los recuentos de células CD₄en estudios controlados de VIREAD en pacientes adultos sin experiencia en el tratamiento y en adultos con experiencia en el tratamiento.Información relevante adicional con respecto al uso de VIREAD para el tratamiento de la infección por HIV-1: no se dispone de resultados de estudios que demuestren el efecto de VIREAD en la progresión clínica del HIV-1. Se debe considerar el uso de VIREAD para el tratamiento de pacientes adultos con cepas de HIV-1 que se espera que puedan ser susceptibles a tenofovir según se determinó por los análisis de laboratorio o la historia del tratamiento.

La dosis de VIREAD es de 300mg una vez al día y por vía oral, administrado con o sin alimentos. Ajuste de la dosis para deterioro renal:se produjeron aumentos significativos de las exposiciones a la droga cuando VIREAD se administró a pacientes con deterioro renal moderado a severo (ver Farmacocinética). El intervalo de dosificación de VIREAD debe ajustarse en pacientes con clearance de creatinina basal < 50ml/min utilizando las recomendaciones de la siguiente tabla. La seguridad y eficacia de estas recomendaciones de ajuste del intervalo de dosificación no han sido clínicamente evaluadas, por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben monitorearse cuidadosamente en estos pacientes.

VIREAD está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada a cualquiera de los componentes del producto.

Ensayos clínicos:más de 1.000 pacientes fueron tratados con VIREAD solo o en combinación con otros productos medicinales antirretrovirales durante períodos de 28 días a 143 semanas en los ensayos clínicos fase I-III y estudios de acceso extendido. La valoración de reacciones adversas está basada en dos estudios (902 y 907) en los que 653 pacientes recibieron tratamiento doble ciego con VIREAD 300mg (N=443) o placebo (N=210) durante 24 semanas seguidas de tratamiento. Eventos adversos relacionados con el tratamiento:los eventos adversos más comunes que se presentaron en pacientes que reciben VIREAD con otros agentes antirretrovirales en ensayos clínicos fueron eventos gastrointestinales de leves a moderados, tales como náuseas, diarrea, vómitos y flatulencia. Menos del 1% de los pacientes interrumpió la participación en los estudios clínicos debido a eventos adversos gastrointestinales. En la siguiente tabla, se presenta un resumen de los episodios adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron durante las primeras 24 semanas del estudio 902.

Alteraciones de laboratorio:las alteraciones de laboratorio observadas en este estudio ocurrieron con una frecuencia similar en los grupos tratados con VIREAD y placebo. Un resumen de las anormalidades de laboratorio (grado 3 y 4) se proporciona en la tabla a continuación:

Interacciones con otras drogas:en concentraciones sustancialmente más elevadas (~300 veces más) que las observadas in vivo, tenofovir no exhibió un metabolismo in vitrode la droga mediado por ninguna de las siguientes isoformas humanas CYP450, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 o CYP2E1. Sin embargo, se observó una reducción pequeña (6%) pero estadísticamente significativa en el metabolismo del sustrato CYP1A. En base a los resultados de los experimentos in vitroy de la vía de eliminación conocida de tenofovir, el potencial para las interacciones mediadas por CYP450 que involucran a tenofovir con otros productos medicinales es bajo (ver Farmacocinética). Tenofovir se excreta principalmente por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular y una secreción tubular activa. La coadministración de VIREAD con drogas que son eliminadas por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas tanto de tenofovir como de la droga coadministrada, debido a la competencia por esta vía de eliminación. Las drogas que disminuyen la función renal también pueden aumentar las concentraciones séricas de tenofovir. VIREAD se ha evaluado en voluntarios sanos en combinación con abacavir, didanosina, efavirenz, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir y anticonceptivos orales. Las siguientes tablas resumen los efectos farmacocinéticos de la droga coadministrada en la farmacocinética de tenofovir y los efectos de VIREAD en la farmacocinética de la droga coadministrada. La siguiente tabla resume la interacción medicamentosa entre VIREAD y didanosina. Cuando se administra con múltiples dosis de VIREAD, la C_máxy el AUC de la didanosina de 400mg aumenta significativamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Cuando se administraron cápsulas con recubrimiento entérico de didanosina de 250mg con VIREAD, las exposiciones sistémicas a la didanosina fueron similares a las observadas con las cápsulas con recubrimiento entérico de 400mg solas bajo condiciones de ayuno.






Cuando se administra junto con VIREAD, la C_máxy AUC de didanosina administrada ya sea con la formulación tamponada o con recubrimiento entérico aumentaron significativamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones más elevadas de didanosina podrían potenciar eventos adversos asociados con la didanosina, incluyendo pancreatitis y neuropatía. En adultos con peso >60kg, debe reducirse la dosis de didanosina a 250mg cuando se coadministra con VIREAD. No hay datos disponibles para recomendar un ajuste de dosis de didanosina en pacientes que pesen < 60kg. Cuando se coadministran, VIREAD y didanosina EC pueden ingerirse en condiciones de ayuno o con una comida liviana ( < 400calorías, 20% de grasa). La coadministración de una formulación de comprimido tamponada de didanosina con VIREAD debe hacerse en condiciones de ayuno. La coadministración de VIREAD y didanosina debe hacerse con precaución y se debe monitorear atentamente a los pacientes que reciben esta combinación para detectar los eventos adversos asociados con la didanosina. Debe discontinuarse el uso de didanosina en pacientes que desarrollan eventos adversos asociados a esta droga. Debido a que el tenofovir se elimina principalmente por vía renal, la coadministración de VIREAD con drogas que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas del tenofovir y/o aumentar las concentraciones de otras drogas eliminadas por la vía renal. Algunos ejemplos incluyen, aunque sin limitación, adefovir dipovoxil, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir. Efectos óseos:en el estudio 903, durante 48 semanas, se observaron disminuciones de la línea basal en la densidad mineral ósea DMO en la columna vertebral lumbar y en la cadera en ambos grupos de estudio. A las 48 semanas, los porcentajes de disminución de DMO desde la línea basal (media ± desviación estándar) fueron mayores en los pacientes que recibieron VIREAD + lamivudina + efavirenz (columna vertebral, -3,3% ± 3,9; cadera, -3,2% ± 3,6), comparado con los pacientes que recibieron estavudina + lamivudina + efavirenz (columna vertebral, -2,0 ± 3,5; cadera, -1,8% ± 3,3). La proporción de pacientes que alcanzaron un valor definido por protocolo de la pérdida de DMO (5% de disminución en la columna vertebral o 7% de disminución en la cadera) fue más elevada en el grupo VIREAD que en el grupo tratado con estavudivina. Además, hubo aumentos significativos en los niveles de cuatro marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina sérica óseo-específica, osteocalcina sérica, C-telopéptido sérico y N-telopéptido urinario) en el grupo VIREAD en relación con el grupo tratado con estavudina, lo que sugiere un mayor recambio óseo. Los niveles séricos de hormona paratiroidea también fueron más elevados en el grupo tratado con VIREAD. Excepto en la fosfatasa alcalina óseo-específica, estos cambios dieron como resultado valores que permanecieron dentro del rango normal. Se informó sobre una fractura ósea en el grupo tratado con VIREAD en comparación con cuatro en el grupo tratado con estavudina; no se identificaron fracturas patológicas durante las 48 semanas del tratamiento del estudio. La importancia clínica de los cambios en la DMO y los marcadores bioquímicos se desconoce y continúa el seguimiento para evaluar el impacto a largo plazo. Debe considerarse el monitoreo óseo en los pacientes infectados con HIV que tienen una historia de fractura ósea patológica o están en riesgo sustancial de osteopenia. Si bien no se estudió el efecto del suplemento de calcio y vitamina D, dicho suplemento puede considerarse para osteopenia asociada con HIV u osteoporosis. Si se sospechan anormalidades óseas, entonces debe hacerse la consulta apropiada. Deterioro hepático:no se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes con deterioro hepático. Como el tenofovir y el tenofovir disoproxil no se metabolizan por medio de enzimas hepáticas, debe limitarse el impacto del deterioro hepático. Redistribución de grasa:en pacientes que reciben terapia antirretroviral, se observó la redistribución/acumulación de grasa corporal que incluye obesidad central, agrandamiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, emaciación facial, agrandamiento de mamas y apariencia similar a la del síndrome de Cushing. Actualmente no se conocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos episodios. No se ha establecido una relación causal. Toxicología animal:el tenofovir y el tenofovir disoproxil fumarato administrado en estudios toxicológicos en ratas, perros y monos a exposiciones (basadas en las AUC) mayores o iguales a 6 veces las observadas en humanos provocaron toxicidad ósea. En monos, la toxicidad ósea fue diagnosticada como osteomalacia. La osteomalacia que se observó en los monos pareció ser reversible con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con tenofovir. En ratas y perros, la toxicidad ósea se manifestó como una densidad mineral ósea reducida. Se desconocen el o los mecanismos subyacentes de la toxicidad ósea. Se observó evidencia de toxicidad renal en 4 especies animales. En estos animales se observaron aumentos en la creatinina sérica, BUN (nitrógeno de urea en sangre), glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y disminuciones en el fosfato sérico en grados variables. Estas toxicidades se observaron a exposiciones (basadas en las AUC) de 2-20 veces más elevadas que las observadas en seres humanos. Se desconoce la relación de las anormalidades renales, particularmente la fosfaturia respecto de la toxicidad ósea. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de tenofovir disoproxil fumarato en ratas y ratones se encuentran en curso. El tenofovir disoproxil fumarato resultó mutagénico en el ensayo in vitrode linfoma de ratón y negativo en la prueba in vitrode mutagenicidad bacteriana (prueba de Ames). En un ensayo in vivode micronúcleo de ratón, el tenofovir disoproxil fumarato resultó negativo cuando se lo administró a ratones macho. No hubo efectos sobre la fertilidad, el apareamiento o el desarrollo embriónico precoz cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato a ratas macho y hembra a una dosis equivalente a 19 veces la dosis humana basada en las comparaciones de área de superficie corporal. Sin embargo, hubo una alteración del ciclo estrual en las ratas hembra. Embarazo y reproducción: embarazo categoría B:se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejas con dosis de hasta 14 a 19 veces la dosis humana basada en las comparaciones de área de superficie corporal y no revelaron evidencia de deterioro en la fertilidad o daño producido al feto debido al tenofovir. Sin embargo, no se presentaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, VIREAD debe utilizarse durante el embarazo sólo si realmente es necesario. Registro de embarazo antirretroviral: para monitorear las consecuencias sobre los fetos de mujeres embarazadas expuestas a VIREAD, se estableció un registro de embarazo antirretroviral. Lactancia:los Centros de Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con HIV no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal por HIV. Los estudios en ratas demostraron que el tenofovir se excreta en la leche. Se desconoce si el tenofovir se excreta a través de la leche materna humana. Debido a la posibilidad de transmisión del HIV y la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, se deben dar instrucciones a las madres que no amamanten si están recibiendo VIREAD. Empleo en pediatría:no se estableció la seguridad y efectividad en los pacientes pediátricos. Empleo en geriatría:los estudios clínicos de VIREAD no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes de más de 65 años de edad para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para los pacientes mayores debe ser cuidadosa, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca disminuida y de enfermedades concomitantes o la terapia con otras drogas.

La farmacocinética de tenofovir disoproxil fumarato se ha evaluado en voluntarios sanos e individuos infectados con HIV-1. La farmacocinética de tenofovir es similar entre estas poblaciones. Absorción:VIREAD es una prodroga diéster soluble en agua del principio activo tenofovir. La biodisponibilidad oral de tenofovir de VIREAD en pacientes en ayunas es de aproximadamente 25%. Después de la administración oral de una dosis única de VIREAD 300mg a pacientes infectados por HIV-1 en ayunas, las concentraciones séricas máximas (C_máx) se alcanzan a las 1,0 ± 0,4 hora. Los valores de C_máxy AUC son 296 ± 90ng/ml y 2.287 ± 685ng•h/ml, respectivamente. La farmacocinética de tenofovir es proporcional a la dosis en un rango de dosis de VIREAD de 75 a 600mg y no se encuentra afectada por la dosificación repetida. Efectos de los alimentos en la absorción oral:la administración de VIREAD después de una comida rica en grasas (~700 a 1.000 calorías conteniendo 40 a 50% de grasa) aumenta la biodisponibilidad oral, con un aumento en el AUC_?de tenofovir de alrededor del 40% y un aumento en la C_máxde aproximadamente el 14%. Sin embargo, la administración de VIREAD con una comida liviana no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de tenofovir en comparación con la administración en ayunas de la droga. El alimento demora el tiempo para la C_máxde tenofovir en aproximadamente 1 hora. La C_máxy AUC de tenofovir son 326 ± 119ng/ml y 3.324 ± 1.370ng•h/ml después de múltiples dosis de VIREAD 300mg una vez al día con alimentos, cuando el contenido de la comida no fue controlado. Distribución:la unión in vitrode tenofovir a las proteínas plasmáticas o séricas humanas es menor a 0,7 y 7,2%, respectivamente en el rango de concentración de tenofovir de 0,01 a 25mg/ml. El volumen de distribución estable es 1,3 ± 0,6l/kg y 1,2 ± 0,4l/kg, después de la administración intravenosa de tenofovir 1mg/kg y 3mg/kg. Metabolismo y eliminación:los estudios in vitro indican que ni tenofovir disoproxil ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Después de la administración IV de tenofovir, aproximadamente el 70-80% de la dosis se recupera en la orina como tenofovir inalterado dentro de las 72 horas de la dosis. Después de la administración oral de una dosis única de VIREAD, la vida media de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 17 horas. Después de dosis orales múltiples de VIREAD 300mg una vez al día (con alimentos), 32 ± 10% de la dosis administrada se recupera en la orina en 24 horas. Tenofovir es eliminado por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede existir una competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal. Poblaciones especiales:hubo cantidades insuficientes de grupos raciales y étnicos distintos a los de raza caucásica, para determinar de manera adecuada las diferencias farmacocinéticas potenciales entre estas poblaciones. La farmacocinética de tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en niños ( < 18 años de edad) ni en ancianos ( >65 años de edad). La farmacocinética de tenofovir no se ha estudiado en pacientes con deterioro hepático; sin embargo, tenofovir no es metabolizado por las enzimas hepáticas, por lo tanto el impacto del deterioro hepático debe ser limitado (ver Precauciones, Deterioro hepático). La farmacocinética de tenofovir se altera en pacientes con deterioro renal (ver Advertencias, Deterioro renal). En pacientes con clearance de creatinina < 50ml/min o con enfermedad renal terminal (ESRD) que requiera diálisis, hubo un aumento de C_máxy AUC_?de tenofovir. Se recomienda que el intervalo de dosificación para VIREAD sea modificado en pacientes con clearance de creatinina < 50ml/min o en pacientes con ESRD que requieren diálisis (ver Dosificación).


Tenofovir es eficientemente removido por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Después de una dosis única de 300mg de VIREAD, una sesión de cuatro horas de hemodiálisis removió alrededor del 10% de la dosis de tenofovir administrada.