PROGRAF XL

Principio Activo: Tacrolimús,
Acción Terapéutica: Inmunosupresores

Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF XL 0,5mg contiene: tacrolimus 0,5mg. Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF XL 1mg contiene: tacrolimus 1mg. Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF XL 5mg contiene: tacrolimus 5mg.

PROGRAF XL 0,5mg: envase con 50 cápsulas de acción prolongada. PROGRAF XL 1mg: envase con 50 cápsulas de acción prolongada. PROGRAF XL 5mg: envase con 50 cápsulas de acción prolongada.

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos de aloinjertos renales o hepáticos. Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.

PROGRAF XL es una formulación oral de tacrolimus que se toma una vez al día. El tratamiento con PROGRAF XL requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente calificado y equipado. Este medicamento sólo debe ser recetado por médicos con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplantes, que puedan realizar cambios en la terapia de inmunosupresión ya iniciada. Consideraciones generales: las dosis iniciales recomendadas indicadas más adelante tienen fines orientativos. PROGRAF XL se administra habitualmente en combinación con otros agentes inmunosupresores en el período posoperatorio inicial. La dosis puede variar dependiendo del régimen inmunosupresor elegido. La dosis de PROGRAF XL debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver más adelante en Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en sangre entera). En caso de que se observen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor. En pacientes estables en los que se había efectuado la conversión de PROGRAF (dos veces al día) a PROGRAF XL (una vez al día) en una relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC_0-24) con PROGRAF XL fue aproximadamente un 10% menor que con PROGRAF. La relación entre los niveles valle de tacrolimus (C_0-24) y la exposición sistémica (AUC_0-24) con PROGRAF XL es similar a la de PROGRAF. Cuando se realice la conversión de PROGRAF cápsulas a PROGRAF XL deben medirse los niveles valle de tacrolimus antes de realizar la conversión y a las dos semanas después de la conversión. Se deben realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene una exposición sistémica similar. En los pacientes trasplantados renales y hepáticos de novo, el valor de AUC_0-24) de tacrolimus para PROGRAF XL el día 1 fue un 30% y un 50% menor respectivamente, cuando se comparó con el de PROGRAF a dosis equivalentes. En el día 4, la exposición sistémica medida a través de los niveles valle es similar para los pacientes trasplantados de hígado y de riñón con las dos formulaciones. Se recomienda realizar una monitorización de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las primeras dos semanas postrasplante con PROGRAF XL para asegurar una exposición adecuada al fármaco en el período postrasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de dosis en el tratamiento con PROGRAF XL pueden durar varios días antes de alcanzar el estado estacionario. En pacientes incapaces de tomar medicamentos por vía oral durante el período inmediato postrasplante, el tratamiento con tacrolimus puede iniciarse por vía intravenosa (PROGRAF 5mg/ml concentrado en solución para perfusión) a una dosis de aproximadamente ? de la dosis oral recomendada para esa indicación. Normas para la correcta administración: se recomienda administrar la dosis diaria oral de PROGRAF XL una vez al día por la mañana. Las cápsulas de acción prolongada de PROGRAF XL deben tomarse inmediatamente después de sacarlas del blíster. Debe advertirse a los pacientes que no se ingieran el secante. Las cápsulas deben tragarse con líquido (preferentemente agua). PROGRAF XL debe administrarse generalmente con el estómago vacío o al menos una hora antes o 2-3 horas después de la ingesta de alimentos, para obtener la máxima absorción (ver Farmacocinética). Si se olvidase tomar la dosis por la mañana, la misma debe tomarse lo antes posible en ese mismo día. No debe tomar una dosis doble a la mañana siguiente. Duración del tratamiento: para evitar el rechazo del implante, es necesario mantener la inmunosupresión. Por lo tanto, no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral. Recomendaciones de administración: trasplante renal: profilaxis del rechazo del trasplante: el tratamiento oral con PROGRAF XL debe comenzar con una dosis de 0,20-0,30mg/kg/día, administrada una vez al día por la mañana. La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía. Ajuste de dosis durante el período postrasplante: la dosis de PROGRAF XL se reduce generalmente durante el período postrasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en PROGRAF XL. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Recomendaciones de administración: trasplante hepático: profilaxis del rechazo del trasplante: el tratamiento oral con PROGRAF XL debe comenzar con una dosis de 0,10-0,20mg/kg/día, administrada una vez al día por la mañana. La administración debe iniciarse aproximadamente 12-18 horas después de que haya finalizado la cirugía. Ajuste de dosis durante el período postrasplante: la dosis de PROGRAF XL se reduce generalmente durante el período postrasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en PROGRAF XL. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Recomendaciones posológicas: conversión de pacientes tratados con PROGRAF a PROGRAF XL: en los pacientes con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con una posología de PROGRAF cápsulas dos veces al día, que precisen conversión a PROGRAF XL administrado una vez al día, ésta se realizará en una relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total. PROGRAF XL debe administrarse por la mañana. Después de la conversión, se deben monitorear los niveles valle de tacrolimus y, si es necesario, deben hacerse ajustes de la dosis para mantener una exposición sistémica similar. Recomendaciones posológicas: tratamiento del rechazo: para tratar los episodios de rechazo, se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento suplementario con corticosteroides e introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales. Si se observan signos de toxicidad (p. ej., reacciones adversas importantes - ver Reacciones adversas), puede ser necesario reducir la dosis de PROGRAF XL. Para información sobre conversión de ciclosporina a PROGRAF XL, ver Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes. Trasplante renal y hepático: en la conversión de otros inmunosupresores a PROGRAF XL una vez al día, el tratamiento debe comenzar con la dosis oral inicial recomendada para el trasplante renal y hepático respectivamente para la profilaxis del rechazo del trasplante. Trasplante cardíaco: en pacientes adultos en los que el tratamiento se convierte a PROGRAF XL, debe administrarse una dosis oral inicial de 0,15mg/kg/día una vez al día por la mañana. Trasplante de otros aloinjertos: a pesar de que no existe experiencia clínica con PROGRAF XL en pacientes trasplantados de pulmón, páncreas e intestino, se ha utilizado PROGRAF en pacientes con trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15mg/kg/día, en pacientes con trasplante pancreático a una dosis oral inicial de 0,2mg/kg/día, y en el trasplante intestinal a una dosis oral inicial de 0,3mg/kg/día. Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes: pacientes con insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener los niveles valle en sangre dentro de los límites recomendados. Pacientes con insuficiencia renal: la función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus, por lo que generalmente no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la diuresis). Raza: los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar niveles valles similares en comparación con los pacientes de raza caucásica. Sexo: no existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar niveles valles similares. Pacientes ancianos: actualmente, no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada. Conversión de ciclosporina a PROGRAF XL: se debe tener precaución cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en tacrolimus (ver Reacciones adversas y Precauciones). El tratamiento con PROGRAF XL debe iniciarse después de evaluar las concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Debe retrasarse la administración en presencia de niveles elevados de ciclosporina en sangre. En la práctica, el tratamiento basado en tacrolimus se ha iniciado 12-24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. El monitoreo de los niveles de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido a que puede haberse afectado la eliminación de ciclosporina. Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en sangre entera: la dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente individual con la ayuda del monitoreo de los niveles valle de tacrolimus en sangre entera. Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la concentración de tacrolimus en sangre entera. La comparación de las concentraciones que se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica clínica actual, los niveles en sangre entera se determinan con métodos de inmunoensayo. La relación entre los niveles valle de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC_0-24) es similar entre las dos formulaciones PROGRAF XL y PROGRAF. Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el período postrasplante. Los niveles valle de PROGRAF XL en sangre deben analizarse aproximadamente 24 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente administración. Se recomienda la monitorización frecuente del nivel valle en las dos semanas iniciales postrasplante, seguida de una monitorización periódica durante la terapia de mantenimiento. También deben controlarse los niveles valle en sangre de tacrolimus tras la conversión de PROGRAF a PROGRAF XL, después de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor, o administración simultánea de sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre entera (ver Interacciones). La frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Debido a que PROGRAF XL es un medicamento de aclaramiento lento, una vez realizados ajustes en la dosis se puede tardar varios días en alcanzar el estado estacionario. El análisis de los ensayos clínicos indica que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre entera. En la práctica clínica, los niveles valle en sangre entera detectados suelen estar entre 5 y 20ng/ml en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20ng/ml en pacientes con trasplante renal y cardíaco durante el período postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15ng/ml en los pacientes con trasplante hepático, renal y cardíaco.

PROGRAF XL está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad al tacrolimus o a otros macrólidos o a algunos de los excipientes.

El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos. Muchas de las reacciones adversas que se indican a continuación son reversibles y/o responden a una reducción de la dosis. Dentro de cada agrupación por frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes ?1/10); frecuentes (?1/100 a < 1/10); poco frecuentes (?1/1.000 a ?1/100); raras (?1/10.000 a ?1/1.000); muy raras ( < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos cardíacos:frecuentes: alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia. Poco frecuentes: arritmias ventriculares y paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, miocardiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones, ECG anormal. Raras: derrame pericárdico. Muy raras: ecocardiograma anormal. Trastornos de la sangre y del sistema linfático:frecuentes: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, alteración de los hematíes. Poco frecuentes: coagulopatías, trastornos de la coagulación y hemorragia, pancitopenia, neutropenia. Raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia. Trastornos del sistema nervioso:muy frecuentes: temblor, cefalea. Frecuentes: convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareo, dificultad para la escritura. Poco frecuentes: coma, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, parálisis y paresia, encefalopatía, alteraciones del habla y del lenguaje, amnesia. Raras: hipertonía. Muy raras: miastenia. Trastornos oculares:frecuentes: visión borrosa, fotofobia. Poco frecuentes: cataratas. Raras: ceguera. Trastornos del oído y del laberinto:frecuentes: tinnitus. Poco frecuentes: hipoacusia. Raras: sordera neurosensorial. Muy raras: dificultad de audición. Trastornos respiratorios y torácicos:frecuentes: disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado, congestión e inflamación nasal. Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma. Raras: síndrome disneico agudo. Trastornos gastrointestinales:muy frecuentes: diarrea, náuseas. Frecuentes: trastornos inflamatorios gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, signos y síntomas dispépticos, estreñimiento, flatulencia, hinchazón y distensión, diarrea. Poco frecuentes: íleo paralítico, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento de amilasa sanguínea, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración del vaciado gástrico. Raras: suboclusión intestinal, seudoquiste pancreático. Trastornos renales y urinarios:muy frecuentes: insuficiencia renal. Frecuentes: fallo renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica. Poco frecuentes: anuria, síndrome urémico hemolítico. Muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:frecuentes: prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la sudoración. Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad. Raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes:artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda. Trastornos endocrinos:raras: hirsutismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición:muy frecuentes: hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia. Frecuentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras anomalías electrolíticas. Poco frecuentes: deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia. Infecciones: como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:frecuentes: disfunción primaria del injerto. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus. Trastornos vasculares: muy frecuentes:hipertensión. Frecuentes: hemorragias, episodios tromboembólicos e isquémicos, alteraciones vasculares periféricas, hipotensión. Poco frecuentes: infarto, trombosis venosa profunda, shock. Trastornos generales:frecuentes: astenia, fiebre, edema, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso. Poco frecuentes: fallo multiorgánico, enfermedad semejante a la gripe, intolerancia a la temperatura, sensación de presión en el pecho, nerviosismo, aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea, disminución de peso. Raras: sed, disminución de la movilidad. Muy raras: incremento del tejido graso. Trastornos del sistema inmunológico: se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver Advertencias). Trastornos hepatobiliares: frecuentes: alteraciones de la función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño hepatocelular y hepatitis, colangitis. Raras: trombosis arterial hepática, enfermedad hepática veno-oclusiva. Muy raras: insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar. Trastornos del aparato reproductor: poco frecuentes:dismenorrea y hemorragia uterina. Trastornos psiquiátricos:muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas, alucinaciones, alteraciones mentales. Poco frecuentes: alteraciones psicóticas.