GLUCOVANCE

Principio Activo: Glibenclamida,Metformina,
Acción Terapéutica: Hipoglucemiantes orales e inyectables

GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg. Cada comprimido recubierto contiene: metformina clorhidrato 250,0 mg, glibenclamida 1,25 mg. GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg. Cada comprimido recubierto contiene: metformina clorhidrato 500,0 mg, glibenclamida 2,5 mg. GLUCOVANCE 5 mg/500 mg. Cada comprimido recubierto contiene: metformina clorhidrato 500,0 mg, glibenclamida 5 mg.

GLUCOVANCE de 1,25 mg/250 mg es un comprimido de color amarillo pálido, en forma de cápsula, de bordes biselados, biconvexo y recubierto, se presenta en envases de 30 comprimidos recubiertos. GLUCOVANCE de 2,5 mg/500 mg es un comprimido de color naranja pálido, en forma de cápsula, de bordes biselados, biconvexo y recubierto, se presenta en envases de 30 comprimidos recubiertos. GLUCOVANCE de 5 mg/500 mg es un comprimido de color amarillo, en forma de cápsula, de bordes biselados, biconvexo y recubierto, se presenta en envases de 30 comprimidos recubiertos.

GLUCOVANCE está indicado como terapia de segunda línea cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o metformina no permiten alcanzar un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.

Consideraciones generales: la dosis de GLUCOVANCE debe ser individualizada en base a la efectividad y tolerancia y no exceder la dosis diaria máxima recomendada de 20mg de glibenclamida/2.000mg de metformina. GLUCOVANCE debe administrarse con las comidas e iniciarse con dosis bajas, con un aumento gradual de la dosis, como se describe más adelante, con el fin de evitar la hipoglucemia (principalmente debido a glibenclamida), para reducir los efectos GI (principalmente debido a metformina) y para permitir la determinación de una dosis mínima efectiva que logre un control glucémico en el paciente. Con el tratamiento inicial y durante la titulación de la dosis, se debe utilizar un monitoreo de glucemia apropiado para determinar la respuesta terapéutica a GLUCOVANCE e identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. De ahí en adelante, se debe medir la HbA_1cen intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es reducir la GPA, GPP y HbA_1ca niveles normales o cercanos a los normales. Idealmente, la respuesta a la terapia debiera ser evaluada utilizando HbA_1c(hemoglobina glicosilada), el cual es un mejor indicador del control glucémico de largo plazo que GPA en forma individual. No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia del cambio a la terapia con GLUCOVANCE en pacientes que reciben glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina. En este tipo de pacientes se pueden producir cambios en el control glucémico con hiperglucemia o hipoglucemia. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debiera realizarse con cuidado y un monitoreo apropiado. GLUCOVANCE como terapia inicial: dosis inicial recomendada: 1,25mg/250mg una o dos veces al día con las comidas. En el caso de los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no esté manejada satisfactoriamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de GLUCOVANCE es de 1,25mg/250mg una vez al día con una comida. Como terapia inicial en pacientes con una HbA_1cbasal >9% o una GPA >200mg/dl, se puede utilizar una dosis inicial de GLUCOVANCE de 1,25mg/250mg dos veces al día con el desayuno y la cena. Los aumentos de la dosis debieran realizarse en incrementos de 1,25mg/250mg por día cada dos semanas hasta la dosis mínima efectiva necesaria para alcanzar un control glucémico adecuado. En estudios clínicos de GLUCOVANCE como terapia inicial, no se experimentaron dosis diarias totales mayores a 10mg/2.000mg diarios. GLUCOVANCE 5mg/500mg no debiera utilizarse como terapia inicial, debido a un mayor riesgo de hipoglucemia. GLUCOVANCE utilizada en pacientes previamente tratados (terapia de segunda línea): dosis inicial recomendada: 2,5mg/500mg o 5mg/500mg dos veces al día con las comidas. En el caso de los pacientes insuficientemente controlados con glibenclamida (u otra sulfonilurea) o metformina en monoterapia, la dosis inicial recomendada de GLUCOVANCE es de 2,5mg/500mg o 5mg/500mg dos veces al día con el desayuno y la cena. Con el fin de evitar la hipoglucemia, la dosis de GLUCOVANCE no debiera exceder las dosis diarias de glibenclamida o metformina que ya se están administrando. La dosis diaria debiera titularse en incrementos no mayores a 5mg/500mg hasta una dosis mínima efectiva para alcanzar un control glucémico adecuado o hasta un máximo de 20mg/2.000mg por día. En el caso de pacientes tratados previamente con una terapia combinada de glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina, y que son cambiados a GLUCOVANCE, la dosis inicial no debiera exceder la dosis diaria de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y de metformina que ya se está administrando. Los pacientes debieran ser monitoreados estrechamente por posibles signos y síntomas de hipoglucemia luego de dicho cambio y la dosis de GLUCOVANCE debiera ser titulada como se describió anteriormente para lograr un control glucémico adecuado. Poblaciones de pacientes específicos:GLUCOVANCE no está recomendado durante el embarazo o en pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantención de GLUCOVANCE debiera ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido al potencial de reducción en la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, en los ancianos y en los pacientes debilitados y malnutridos no se debiera titular hasta la dosis máxima de GLUCOVANCE para evitar el riesgo de hipoglucemia. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada con metformina, especialmente en los ancianos.

GLUCOVANCE (comprimidos de glibenclamida y metformina HCl) está contraindicado en pacientes con: 1. enfermedad renal o disfunción renal (por ej., niveles de creatinina sérica ?1,5mg/dl [hombres], ?1,4mg/dl [mujeres] o aclaramiento de creatinina anormal) que pueda también ser producto de condiciones como colapso (choque) cardiovascular, infarto agudo del miocardio y septicemia. 2. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere de tratamiento farmacológico. 3. Hipersensibilidad conocida a metformina clorhidrato o a glibenclamida. 4. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debería tratarse con insulina. GLUCOVANCE debería discontinuarse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que incluyen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque el uso de dichos productos puede producir una alteración aguda de la función renal.

En estudios clínicos doble-ciego, un total de 642 pacientes recibieron GLUCOVANCE, 312 recibieron terapia con metformina, 324 recibieron terapia con glibenclamida y 161 recibieron placebo. El porcentaje de pacientes que registraron eventos adversos en estudios clínicos con GLUCOVANCE (todas las dosis) como terapia inicial y terapia de segunda línea aparecen en la tabla 1.


Reacciones tipo disulfirán se han registrado con muy poca frecuencia en pacientes tratados con comprimidos de glibenclamida. Hipoglucemia: en estudios clínicos controlados de GLUCOVANCE no se han producido episodios hipoglucémicos que requieran intervención médica y/o terapia farmacológica; todos los eventos fueron manejados por los pacientes. La incidencia de síntomas de hipoglucemia registrados (tales como desvanecimiento, agitación, sudación y hambre), en el estudio de GLUCOVANCE como terapia inicial se resumen en la tabla 2. La frecuencia de síntomas hipoglucémicos en pacientes tratados con GLUCOVANCE 1,25mg/250mg fue mayor en pacientes con una HbA_1cbasal < 7%, menor en aquellos con una HbA_1cbasal entre 7 y 8% y fue comparable a placebo y metformina en aquellos con una HbA_1cbasal >8%. En el caso de los pacientes con una HbA_1cbasal entre 8% y 11% tratados con GLUCOVANCE 2,5mg/500mg como terapia inicial, la frecuencia de síntomas hipoglucémicos fue de 30-35%. Como terapia de segunda línea en pacientes controlados inadecuadamente con sulfonilurea en monoterapia, aproximadamente el 6,8% de todos los pacientes tratados con GLUCOVANCE experimentaron síntomas hipoglucémicos. Reacciones gastrointestinales: la incidencia de efectos colaterales GI (diarrea, náuseas/vómitos y dolor abdominal) en el estudio de terapia inicial se resume en la tabla 2. En todos los estudios con GLUCOVANCE, los síntomas GI fueron los eventos adversos más comunes y, además, fueron más frecuentes con las dosis más altas. En estudios controlados, menos del 2% de los pacientes discontinuó la terapia con GLUCOVANCE debido a eventos adversos GI.

Los pacientes deben ser advertidos respecto de los riesgos y beneficios que representa esta terapia, también se debe insistir en la importancia de respetar las pautas de alimentación, de ejercicio y de control de parámetros clínicos (test de laboratorio). También es importante informar respecto al riesgo de acidosis láctica y al reconocimiento temprano de los síntomas. Generales: GLUCOVANCE. Hipoglucemia: GLUCOVANCE puede producir hipoglucemia o síntomas hipoglucémicos, por lo tanto, la selección adecuada de los pacientes, la dosificación y las instrucciones son importantes para evitar potenciales episodios hipoglucémicos. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando la ingestión calórica es deficiente, cuando el ejercicio fuerte no es compensado mediante suplementación calórica o durante el uso concomitante de otros agentes reductores de glucosa o etanol. La insuficiencia renal o hepática puede causar niveles elevados de la droga, tanto de glibenclamida como de metformina clorhidrato, y la insuficiencia hepática también puede disminuir la capacidad gluconeogénica, lo cual puede aumentar el riesgo de reacciones hipoglucémicas. Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria o intoxicación alcohólica son especialmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en personas que están recibiendo beta-bloqueadores adrenérgicos. Metformina clorhidrato. Monitoreo de la función renal: se sabe que metformina es principalmente excretada por el riñón y que el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. Es por esto que los pacientes con niveles séricos de creatinina por sobre el límite superior normal para su edad no debieran recibir GLUCOVANCE. En pacientes con edad avanzada, GLUCOVANCE debiera ser titulado cuidadosamente para establecer la dosis mínima con un efecto glucémico adecuado, ya que el envejecimiento está asociado con una reducción en la función renal. En pacientes ancianos, particularmente aquellos con ?80 años de edad, se debería monitorear regularmente la función renal y, en general, GLUCOVANCE no debiera titularse hasta la dosis máxima. Antes del inicio de la terapia con GLUCOVANCE y, posteriormente, al menos una vez al año, se debería evaluar y verificar la normalidad de la función renal. En pacientes en que se anticipe el desarrollo de una disfunción renal, se debería evaluar con más frecuencia la función renal y GLUCOVANCE debiera discontinuarse si existe evidencia de insuficiencia renal. Uso de medicaciones concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de metformina: la(s) medicación(es) que puedan afectar la función renal o producir cambios hemodinámicos significativos o que puedan interferir en la disposición de metformina, tales como las drogas catiónicas que son eliminadas mediante secreción tubular renal, se deberían utilizar con precaución. El riesgo de acidosis láctica se ve aumentado cuando existe daño en la función renal, por lo que en pacientes de edad avanzada se debe administrar la dosis mínima que produzca el efecto. Estudios radiológicos que involucren el uso de medios de contraste intravasculares yodados (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografías computarizadas con medios de contraste intravasculares): los estudios de contraste intravasculares con medios yodados pueden producir alteraciones agudas de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, en pacientes en que se planea realizar ese tipo de estudios, GLUCOVANCE debiera discontinuarse temporalmente en el momento del procedimiento o previamente a él, seguir suspendido durante las 48 horas siguientes y reinstituirse solamente si la función renal se ha reevaluado y considerado normal. Estados hipóxicos: el colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo del miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con acidosis láctica y también pueden causar azoemia prerrenal. En el caso de ocurrir estos eventos en pacientes que reciben GLUCOVANCE, la droga debiera discontinuarse inmediatamente. Procedimientos quirúrgicos: la terapia con GLUCOVANCE debería suspenderse temporalmente ante cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en el caso de procedimientos menores no asociados con la ingestión restringida de alimentos y líquidos) y no debiera reiniciarse hasta que se haya reasumido la ingestión oral del paciente y la función renal se haya evaluado como normal. Ingestión de alcohol: el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, los pacientes debieran ser advertidos contra la ingestión excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben GLUCOVANCE. Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Disfunción hepática: dado que la disfunción hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, GLUCOVANCE debería generalmente evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Niveles de vitamina B₁₂: en estudios clínicos controlados con metformina de 29 semanas de duración, se observó una reducción a niveles subnormales de la vitamina B₁₂sérica previamente normal, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente un 7% de los pacientes. Sin embargo, dicha reducción, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B₁₂por el complejo del factor intrínseco B₁₂está con muy poca frecuencia asociada con anemia y es rápidamente reversible con la discontinuación de metformina o la suplementación de vitamina B₁₂. Se recomienda realizar mediciones de los parámetros hematológicos en forma anual en pacientes que reciben metformina y cualquier anormalidad aparente debiera ser adecuadamente investigada y tratada. Ciertos individuos (aquellos con ingestión o absorción inadecuada de vitamina B₁₂o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B₁₂. En estos pacientes, las mediciones rutinarias de vitamina B₁₂sérica en intervalos de dos a tres años pueden ser de utilidad. Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 previamente controlada: un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con metformina que desarrolle anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga e insuficientemente definida) debería ser evaluado inmediatamente por la posibilidad de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debería incluir electrolitos séricos y cetonas, glucemia y, en caso indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. En caso de que ocurra cualquiera de las dos formas de acidosis, GLUCOVANCE debe suspenderse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctivas apropiadas. Interacciones con drogas: ciertas drogas tienden a producir hiperglucemia y pueden llevar a una pérdida del control glucémico. Estas drogas incluyen a las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, drogas bloqueadoras del canal de calcio e isoniazida. Al administrar dichas drogas a un paciente que recibe GLUCOVANCE, éste debiera ser observado estrechamente por la posibilidad de pérdida de control glucémico. Al suspender dichas drogas en un paciente que está recibiendo GLUCOVANCE, éste debiera ser observado estrechamente por la posibilidad de hipoglucemia. La unión de metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, por lo tanto, tiene menos probabilidades de interactuar con drogas altamente ligadas a las proteínas como los salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, las cuales están extensivamente ligadas a las proteínas séricas. Glibenclamida: la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede ser potenciada por ciertas drogas, incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroidales y otras drogas altamente ligadas a las proteínas, salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoaminooxidasa y los agentes beta-bloqueadores adrenérgicos. Cuando dichas drogas son administradas a un paciente que recibe GLUCOVANCE, el paciente debería ser observado estrechamente por la posibilidad de hipoglucemia. Al suspender dichas drogas en un paciente que está recibiendo GLUCOVANCE, éste debiera ser observado estrechamente por la posibilidad de pérdida de control glucémico. Se ha informado de una posible interacción entre glibenclamida y ciprofloxacina, antibiótico fluoroquinolona, la cual produce una potenciación de la acción hipoglucemiante de glibenclamida. El mecanismo para esta acción se desconoce. Se ha informado de una posible interacción entre miconazol oral y los agentes hipoglucemiantes orales que produce hipoglucemia grave. Se desconoce si esta interacción también ocurre con las preparaciones intravenosas, tópicas o vaginales de miconazol. Metformina clorhidrato. Furosemida: un estudio de interacción de metformina y furosemida, de dosis única, realizado en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministración. Furosemida aumentó el nivel plasmático y la Cmáx sanguínea de metformina en un 22% y el AUC sanguíneo en un 15%, sin producir cambios significativos en el aclaramiento renal de metformina. Al administrarla con metformina, Cmáx y AUC de furosemida fueron un 31% y 21% más bajos, respectivamente, que al administrarse solos y la vida media terminal disminuyó en un 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de furosemida. No se dispone de información sobre la interacción de metformina y furosemida al coadministrarse en forma crónica. Nifedipina: un estudio de interacción entre metformina y nifedipina en dosis única realizado en sujetos normales y sanos demostró que la coadministración de nifedipina aumentó Cmáx y AUC plasmáticos de metformina en un 20% y 9%, respectivamente, y aumentó la cantidad excretada en la orina. Tmáx y la vida media no se vieron afectados. Nifedipina parece intensificar la absorción de metformina. Metformina tiene efectos mínimos sobre nifedipina. Drogas catiónicas: las drogas catiónicas (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterena, trimetoprim o vancomicina) que son eliminadas mediante secreción tubular teóricamente tienen potencial de interacción con metformina al competir por sistemas de transporte tubular renal comunes. Dicha interacción entre metformina y cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos y normales en estudios de interacción de metformina y cimetidina de dosis únicas y múltiples, con un aumento del 60% en las concentraciones plasmáticas y sanguíneas pico de metformina y un aumento del 40% en AUC plasmática y sanguínea de metformina. No se observaron cambios en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. Metformina no tiene efectos sobre la farmacocinética de cimetidina. Aunque dichas interacciones siguen siendo teóricas (excepto en el caso de cimetidina), se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes y ajustes de la dosis de GLUCOVANCE y/o de la otra droga en pacientes que están recibiendo drogas catiónicas que son excretadas a través del sistema secretorio tubular renal proximal. Otros: en voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no se vio afectada al coadministrarse en estudios de interacción de dosis únicas. Embarazo. Efectos teratogénicos: embarazo, categoría B: información reciente sugiere fuertemente que los niveles sanguíneos anormales de glucosa durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anormalidades congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan utilizar insulina durante el embarazo para mantener la glucemia lo más normal posible. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, GLUCOVANCE no debiera utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (ver más adelante). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con GLUCOVANCE o sus componentes individuales. No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en GLUCOVANCE. Los siguientes datos están basados en hallazgos de estudios realizados con los productos individuales. Glibenclamida: estudios de reproducción realizados en ratas y conejos en dosis de hasta 500 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 20mg del componente glibenclamida de GLUCOVANCE en base a comparaciones de áreas de superficie corporal no revelaron evidencia de trastornos en la fertilidad o daño a los fetos debido a glibenclamida. Metformina clorhidrato: metformina no resultó teratogénica en ratas o conejos en dosis de hasta 600mg/kg/día. Esto representa una exposición que equivale a aproximadamente dos a seis veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2.000mg del componente metformina de GLUCOVANCE en base a comparaciones de áreas de superficie corporal de ratas y conejos, respectivamente. La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial para metformina. Efectos no teratogénicos: se ha registrado hipoglucemia severa prolongada (4 a 10 días) en neonatos de madres que recibían una droga sulfonilureica al momento del parto. Esto se ha registrado con mayor frecuencia con el uso de agentes con vidas medias prolongadas. No se recomienda utilizar GLUCOVANCE durante el embarazo. Sin embargo, si se utiliza, GLUCOVANCE debiera discontinuarse al menos dos semanas antes de la fecha probable de parto. (Ver Embarazo: efectos teratogénicos: embarazo, categoría B). Lactancia: aunque se desconoce si glibenclamida es excretada en la leche humana, se sabe que algunas drogas sulfonilureicas sí lo son. Estudios en ratas en período de lactancia muestran que metformina es excretada en la leche y alcanza niveles comparables a los del plasma. Estudios similares no se han realizado en humanos. Dado que puede existir un potencial de hipoglucemia en lactantes, se debe tomar una decisión en cuanto a si discontinuar la lactancia o discontinuar GLUCOVANCE, considerando la importancia de la droga para la madre. Si se decide discontinuar GLUCOVANCE y la dieta resulta inadecuada para controlar la glucemia, entonces debería considerarse la terapia con insulina. Uso pediátrico: la seguridad y efectividad de GLUCOVANCE en pacientes pediátricos aún no se ha establecido. Uso geriátrico: de los 642 pacientes que recibieron GLUCOVANCE en estudios clínicos doble-ciego, 23,8% tenían 65 o más años, mientras que el 2,8% tenía 75 o más años. De los 1.302 pacientes que recibieron GLUCOVANCE en estudios clínicos abiertos, 20,7% tenían 65 o más años, mientras que el 2,5% tenía 75 o más años. No se observaron diferencias generales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes y otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes mayores y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Metformina clorhidrato es excretada sustancialmente por el riñón y dado que el riesgo de reacciones adversas graves a la droga es mayor en pacientes con insuficiencia renal, GLUCOVANCE sólo debería utilizarse en pacientes con función renal normal. El envejecimiento está asociado con una reducción en la función renal; por lo tanto, GLUCOVANCE debiera utilizarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado al elegir la dosis y ésta debiera basarse en un monitoreo regular y cuidadoso de la función renal. En general, en los pacientes ancianos GLUCOVANCE no debería titularse hasta la dosis máxima.