ARAVA

Principio Activo: Leflunomida,
Acción Terapéutica: Antirreumáticos

Cada comprimido recubierto de Arava® 20 mg contiene: leflunomida: 20 mg. Excipientes: almidón, polividona, crospovidona, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, lactosa monohidrato, macrogol 8000, y para los comprimidos de 20 mg: óxido de hierro amarillo.

Arava® 20 mg: estuche con 30 comprimidos recubiertos.

Arava® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR), para reducir signos y síntomas, inhibir la destrucción articular y mejorar la funcionalidad física. Arava® es usado para el tratamiento de la artritis psoriática. El paciente puede continuar con antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y/o dosis bajas de corticosteroides si ya los estaba recibiendo al iniciar el tratamiento con leflunomida. La administración de leflunomida conjuntamente con los antimaláricos usados en enfermedad reumatológica (ej. cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro intramuscular u oral, D-penicilamina, azatioprina y otras drogas inmunosupresoras (ej. ciclosporina, metotrexato), no ha sido estudiado en forma adecuada.

El tratamiento con leflunomida debería ser iniciado por médicos especialistas en enfermedades reumatológicas. Recomendaciones de monitoreo, ver más adelante. Dosis de carga:Se recomienda iniciar el tratamiento con leflunomida en la artritis reumatoide en dosis de carga con comprimidos de 100 mg durante 3 días. Dosis de mantención:La dosis de mantención recomendada es de 20 mg una vez al día. En caso de que la dosis de 20 mg no sea bien tolerada, puede reducirse la dosis. El tratamiento con leflunomida para la artritis psoriática también comienza con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. La dosis de mantención es de 20 mg una vez al día. El efecto del tratamiento puede hacerse evidente luego de 4 semanas de su inicio, posteriores mejorías pueden presentarse en la condición clínica, hasta 4 a 6 meses de comenzado el tratamiento. El uso de Arava está previsto para terapias de larga duración. Niños y adolescentes:El uso de leflunomida no está recomendado en pacientes menores de 18 años de edad, por no haber sido estudiado en este grupo etario. Arava® fue evaluado en un estudio multicéntrico, doble ciego, activo controlado en 94 pacientes con artritis reumatoidea juvenil, definido por el Colegio Americano de Reumatología. Aproximadamente el 68% de los pacientes pediátricos que recibieron versus 89% de los que recibieron el comparador activo, mejoraron en la semana 16 (?30% de respondedores). En este estudio, la dosis de carga y de mantención de Arava® se basó entre categorías de peso: < 20 kg, 20- 40 kg y >40kg. La tasa de respuesta a Arava® en pacientes pediátricos de ? 40 kg fue menor que en pacientes >40kg. Lo que sugiere una dosis subóptima en pacientes pediátricos de peso menor. La seguridad de Arava® en pacientes pediátricos con artritis reumatoidea juvenil (ARJ) no ha sido evaluada en su totalidad. Ancianos:No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años. Pacientes con daño renal, hepático:Ver Precauciones. Administración:Los comprimidos de Arava® deben ser tragados enteros, con suficiente cantidad de líquido.

Arava® está contraindicado en:pacientes con hipersensibilidad a leflunomida o a cualquiera de los excipientes del comprimido. Mujeres embarazadas, o mujeres en edad fértil que no estén usando durante el tratamiento con leflunomida un método anticonceptivo confiable; y luego mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo, A771726, estén sobre 0,02 mg/l. El embarazo debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.

Se han clasificado en relación con la frecuencia esperada de ocurrencia en:frecuentes = 1-10 % de los pacientes; infrecuentes = 0.1 - 1% de los pacientes; raros = 0.01% - 0.1 % de los pacientes; muy raros = 0.01% de los pacientes o menos. Sistema gastrointestinal/ hepático: Frecuentes:diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, desórdenes de la mucosa oral (ej. estomatitis aftosa, úlceras bucales) dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (ej. transaminasas, menos frecuente fosfatasa alcalina, gamma-GT, bilirrubina). Raros:hepatitis, ictericia/ colestasis. Muy raros:daño hepático grave como falla hepática y necrosis hepática aguda, que puede ser fatal. Pancreatitis. Sistema cardiovascular: Frecuente:hipertensión (generalmente leve). Sistema hematológico y linfático: Frecuentes:leucopenia con recuento leucocitario >2 x109/l ( >2 g/l). Infrecuentes:anemia, trombocitopenia con recuento de plaquetas < 100 x109/l( < 100 g/l). Raros:leucopenia con recuento leucocitario < 2 x109/l ( < 2 g/l), eosinofilia. Pancitopenia. El uso reciente, concomitante o consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un riesgo aumentado de efectos hematológicos. Sistema nervioso: Frecuentes:cefalea, mareos, parestesia Infrecuentes: trastornos del gusto, ansiedad. Muy raros:Neuropatía periférica. Reacciones alérgicas, piel y apéndices: Frecuentes:reacciones alérgicas leves (incluyendo rash maculopapular y otros rashes), prurito, eczema, piel seca, caída del cabello aumentada. Infrecuentes:urticaria. Muy raros:reacción anafiláctica/oide severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme de tipo mayor), necrólisis tóxica epidérmica. En los casos reportados hasta el momento, no se ha podido establecer una relación causal con el tratamiento con leflunomida, pero no puede ser excluida. Muy raro:Vasculitis, inclusive del tipo necrotizante cutáneo. Debido a la enfermedad subyacente, no se ha podido establecer una relación causal. Infecciones: Raro:Infecciones graves y sepsis, que podrían ser fatales. La mayoría de los casos reportados fueron confundidos debido al tratamiento inmunosupresor concomitante y/o enfermedad comórbida, los que - además de la enfermedad reumatoídea - predisponen al paciente a las infecciones. Los medicamentos con potencial inmunosupresor, tal es el caso de leflunomida, pueden incrementar la susceptibilidad a infecciones, incluyendo las oportunistas (ver Precauciones). La incidencia de rinitis y bronquitis (5% vs. 2%) y neumonía (3% vs. 0%) fue levemente mayor en pacientes tratados con la droga en estudios clínicos con leflunomida comparado con placebo, mientras que el promedio de la incidencia total de infecciones fue comparable. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:Raro: Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), que puede ser fatal. Otros: Frecuentes:pérdida de peso, astenia. Infrecuentes:hipokalemia. Puede ocurrir hiperlipidemia leve. Los niveles de ácido úrico usualmente disminuyen, debido a un efecto uricosúrico. Otros hallazgos de laboratorio posibles, cuya relevancia clínica no ha sido establecida incluyen:pequeños incrementos en LDH, CK, y pequeña disminución en fosfato. Bajo el tratamiento de leflunomida se ha reportado como evento adverso, tendosinovitis y ruptura de tendón, sin embargo, no se ha establecido su relación causal. No se puede excluir una disminución marginal (reversible) de la concentración espermática, el recuento total y motilidad rápida progresiva de los espermios. El riesgo de malignidad, particularmente desórdenes linfoproliferativos, también es sabido que aumentan con el uso de drogas inmunosupresoras.

Generales:Debido a la prolongada vida media del metabolito activo, A771726, las reacciones adversas pueden ocurrir o persistir aún después que la administración de leflunomida ha sido discontinuada. Si ocurre una reacción adversa severa a leflunomida, o si por cualquier otra situación A771726 necesita ser retirado rápidamente desde el organismo, se debe usar colestiramina o carbón activado como se indica más adelante, y continuar/repetir según necesidad clínica. Para sospecha de reacciones inmunológicas/alérgicas severas, puede ser necesaria administración más prolongada de colestiramina o carbón activado para alcanzar el aclaramiento rápido y suficiente. Hepáticas:Debido a que el metabolito activo de leflunomida, A771726, se une fuertemente a proteínas y es depurado vía metabolismo hepático y secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, leflunomida debe ser usada con precaución en paciente con deterioro de la función hepática. Leflunomida no se recomienda en pacientes con daño hepático significativo o con enfermedad hepática preexistente. Antes de iniciar el tratamiento debe controlarse ALT (SGPT) y al menos mensualmente durante los primeros seis meses, luego cada 6 - 8 semanas. Se recomiendan las siguientes directrices para ajuste de dosis o para discontinuar, basados en severidad y persistencia de la elevación de ALT: En caso de elevación confirmada de ALT entre 2 y 3 veces sobre el límite superior normal, debe reducirse la dosis de 20 a 10 mg/día lo que puede permitir continuar la administración de leflunomida bajo monitoreo cercano. Leflunomida debe ser discontinuada si persisten elevaciones de ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior normal o elevaciones de ALT de más de 3 veces el límite superior normal están presentes. En estos casos se debe administrar colestiramina o carbón activado para una reducción más rápida de los niveles del metabolito activo A771726. Se han informado pocos casos de daño hepático grave durante el tratamiento con leflunomida, en casos aislados con consecuencia fatal. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Sin embargo, la relación causal con leflunomida no se ha establecido y múltiples factores de confusión estuvieron presentes en la mayoría de los casos, se considera fundamental que las recomendaciones de monitoreo sean seguidas estrechamente. Sistema hematopoyético e inmune:El riesgo de ocurrencia de reacciones hematológicas está aumentado en pacientes con anemia, leucopenia preexistente y/o trombocitopenia como también en pacientes con función medular deteriorada o aquellos en riesgo de supresión medular. Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida se debe realizar un hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de glóbulos blancos y plaquetas, como también mensualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y luego cada 6 - 8 semanas. Se debe efectuar monitoreo hematológico frecuente (hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de células blancas y plaquetas) en: Pacientes con tratamiento concomitante o reciente con inmunosupresores o drogas hematotóxicas, y cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por dichas sustancias sin un período de lavado. Pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes. Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes basales debido a causas distintas de enfermedad artrítica. Debido al potencial teórico para inmunosupresión, a pesar de que no hay experiencia clínica, leflunomida no se recomienda para pacientes con: Inmunodeficiencia severa (ej. SIDA), deterioro significativo de la función medular, Infecciones graves. Malignidad:El riesgo de malignidad, particularmente de desórdenes linfoproliferativos, se incrementa con el uso de algunos inmunosupresores. Existe una inmunosupresión potencial con el uso de Arava®. No se ha informado de aumento en la incidencia de malignidad y desórdenes proliferativos en los estudios clínicos realizados con Arava®, pero se necesitan estudios con mayor número de pacientes y de largo plazo para establecer si existe un riesgo de malignidad o desórdenes proliferativos asociados al uso de Arava®. Infecciones:Medicamentos como leflunomida con potencial inmunosupresor pueden hacer a los pacientes más susceptibles a infecciones, incluyendo las oportunistas. Estas pueden ser de naturaleza más severa y, por lo tanto, necesitar tratamiento temprano y enérgico. En el evento que ocurrieran infecciones graves, puede ser necesario suspender el tratamiento con leflunomida y aplicar un procedimiento de lavado como el descrito. Se recomienda que pacientes con reactividad tuberculínica sean cuidadosamente monitoreados debido al riesgo de reactivación tuberculosa. Respiratoria:Durante el tratamiento con leflunomida, en raras oportunidades, se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial. Se trata de una enfermedad potencialmente fatal, que puede presentarse durante el tratamiento, en forma aguda. Los síntomas pulmonares como tos y disnea, pueden ser motivo para discontinuar el tratamiento y requerir investigación posterior. Deterioro renal:Por el momento no hay disponible suficiente experiencia para efectuar recomendaciones específicas de dosis para pacientes con daño renal. Se debe tener precaución al administrar leflunomida en esta población. Se debe considerar que el metabolito activo de leflunomida, A771726, se une fuertemente a proteínas. Presión sanguínea:Se debe verificar la presión sanguínea antes de iniciar tratamiento con leflunomida y luego en forma periódica. Uso en hombres:La información disponible no sugiere que leflunomida pueda estar asociada con riesgo aumentado de toxicidad fetal trasmitida por el hombre. Sin embargo, estudios en animales para evaluar este riesgo específico no se han efectuado. Para minimizar cualquier posible riesgo, hombres que deseen ser padres deben considerar discontinuar el uso de leflunomida y efectuar el procedimiento de lavado descrito más adelante. Si se cambia el tratamiento de leflunomida a otro medicamento hapatotóxico se requiere un período de lavado y monitoreo.