GRANOCYTE 34

Principio Activo: Lenograstim,
Acción Terapéutica: Estimulantes de granulocitos y macrófagos

Composición del liofilizado: Cada frasco-ampolla contiene: Lenograstim* (rHuG-CSF) 33.6* millones de UI (equivalente a 263 microgramos) *Producido por tecnología de DNA recombinante en células de ovario de hámster Chino. Composición del solvente: Agua para inyectables 1 ml. Tanto el liofilizado como el solvente tienen un 5% de sobrellenado. El volumen extraíble de solvente es por lo tanto 1.05 ml para ser usado en la reconstitución del liofilizado para finalmente extraer 1ml de solución de GRANOCYTE 34 para el uso. Lista de excipientes: Polvo: arginina, fenilalanina, metionina y polisorbato 20, ácido clorhídrico diluido. Solvente: agua para inyectables.

Envase con 5 frascos-ampolla de liofilizado (33,6 MUI de lenograstim) con solvente.

Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes (con enfermedad maligna no mieloide), que estén siendo sometidos a tratamiento mielo-ablativo seguido de trasplante de médula ósea; en aquellos casos que se considere que existe un incremento en el riesgo de neutropenia severa prolongada. Reducción de la duración de la neutropenia severa y de sus complicaciones asociadas, en pacientes que estén recibiendo un régimen establecido de quimioterapia citotóxica asociado con incidencia significativa de neutropenia febril. Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC = peripheral blood progenitor cells). Nota:no ha sido establecida la seguridad del uso de GRANOCYTE 34 con agentes antineoplásicos caracterizados por mielotoxicidad acumulativa o predominante sobre la línea plaquetaria (nitrosourea, mitomicina). La administración de GRANOCYTE 34 incluso podría aumentar la toxicidad de estos agentes, especialmente sobre las plaquetas.

La dosis recomendada de GRANOCYTE 34 es de 150 mg (19.2 MIU) por m2 por día, equivalente a 5 mg (0.64 MIU) por kilo de peso por día para: Trasplante de médula ósea. Quimioterapia citotóxica establecida. Movilización de PBPC después de quimioterapia. Para calcular la dosis de GRANOCYTE 34 basándose en la superficie corporal, ésta no debe exceder 1,8 m2. Para la movilización de PBPC con GRANOCYTE 34 solo, la dosis recomendada es de 10 mg (1,28 MIU) por kg por día. Adultos: Trasplante de Médula ósea:GRANOCYTE 34 debe ser administrado diariamente a la dosis de 150 mg (19.2 MIU) por m2 por día, como una infusión intravenosa de 30 minutos, diluido en una solución salina isotónica o como una inyección subcutánea, comenzando al día siguiente del trasplante (ver sección de Instrucciones de uso). La administración debe continuar hasta que se haya superado el nadir esperado y cuando el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento, con un máximo de 28 días consecutivos de tratamiento si fuera necesario. Se estima que alrededor del día 14 posterior al trasplante de médula ósea, el 50% de los pacientes logrará la recuperación de neutrófilos. Quimioterapia Citotóxica establecida:GRANOCYTE 34 debe administrarse como una inyección subcutánea diaria a la dosis recomendada de 150 mg (19.2 MIU) por m2/día, comenzando al día siguiente de terminado el ciclo de quimioterapia (ver Instrucciones de uso). La administración diaria debe continuar hasta que se haya superado el nadir esperado y el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento, con un máximo de 28 días consecutivos de tratamiento, si fuera necesario. Aun cuando ocurra un aumento transitorio de los neutrófilos dentro de los 2 primeros días de tratamiento, éste no debe suspenderse, ya que habitualmente el nadir ocurre más temprano y la recuperación es más rápida si se continúa la terapia. Movilización de Células Sanguíneas Progenitoras Periféricas (PBPC):GRANOCYTE 34 debe administrarse diariamente como una inyección subcutánea a la dosis recomendada de 150 mg (19.2 MIU) por m2/día, comenzando al día siguiente del término de la quimioterapia, y hasta superar el nadir esperado y cuando el recuento de neutrófilos haya retornado a un nivel normal compatible con la suspensión del tratamiento. La leucoaféresis debe realizarse cuando el recuento leucocitario post - nadir esté aumentando o según el recuento de células CD34+ en sangre periférica con un método validado. En aquellos pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, a menudo, es suficiente una sola leucoaféresis para obtener un recuento de las células mínimo aceptable (? 2.0 x 106 células CD34+ / kg). Para la movilización de PBPC solo con GRANOCYTE 34 éste debe administrarse diariamente a la dosis recomendada de 10mg (1.28 MIU) por kg/día como inyección subcutánea por 4 a 6 días. La leucoaferesis debe realizarse entre los días 5 y 7. En pacientes que no han recibido una quimioterapia intensiva, a menudo una sola leucoaféresis es suficiente para obtener un recuento de células mínimo aceptable (? 2 x 106 células CD34+ por kg). En donantes sanos, una dosis subcutánea de 10 mg/kg/día durante 5-6 días permite una recolección de células CD34+ ? 3 x 106/kg de peso con una única leucoaféresis en el 83% de los sujetos, y con 2 leucoaféresis en el 97% de ellos. Esta terapia sólo debe realizarse en colaboración con un oncólogo experimentado o en un centro hematológico. Ancianos:Los estudios clínicos realizados con GRANOCYTE 34 incluyen un pequeño número de pacientes mayores de 70 años, pero no se han realizado estudios específicos, por lo que no pueden hacerse recomendaciones específicas de dosificación. Niños:La seguridad y eficacia de GRANOCYTE 34 en trasplante de médula ósea han sido establecidas en pacientes mayores de 2 años.

Pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a sus excipientes. GRANOCYTE no debe ser utilizado para aumentar la intensidad de la dosis de quimioterapia citotóxica más allá de los regímenes de dosificación establecidos, ya que la droga puede reducir la mielotoxicidad, pero no la toxicidad general de las drogas citotóxicas. No administrar simultáneamente con quimioterapia citotóxica. No administrar en pacientes:portadores de malignidad mieloide que no sea leucemia aguda mieloide de novo. Con leucemia mieloide aguda de novomenores de 55 años de edad y/o con leucemia mieloide aguda de novocon marcadores citogenéticos favorables o de buen pronóstico, por ej. t(8;21), t(15;17) e inv (16).

En caso de trasplante de médula:En estudios clínicos doble-ciego controlados con placebo el recuento promedio de plaquetas, fue inferior en los pacientes tratados con GRANOCYTE comparado con los tratados con placebo, sin incremento en la incidencia de eventos adversos relacionados con hemorragia y el promedio de días desde el trasplante de médula ósea hasta la última transfusión de plaquetas fue similar en ambos grupos. En estudios clínicos controlados con placebo los eventos adversos reportados más frecuentemente (15% en al menos un grupo de tratamiento) tuvieron la misma frecuencia entre los pacientes tratados con GRANOCYTE y los tratados con placebo. Estos eventos adversos fueron aquellos usualmente atribuidos a regímenes condicionantes y aparentemente no estuvieron relacionados con GRANOCYTE (que no los previene). Los eventos fueron alteraciones inflamatorias/ infecciosas de la cavidad bucal, fiebre, diarrea, rash, dolor abdominal, vómitos, alopecia, sepsis e infección. Neutropenia inducida por quimioterapia:La seguridad del uso de GRANOCYTE con agentes antineoplásicos con toxicidad medular acumulativa o con toxicidad predominante sobre la línea plaquetaria no ha sido establecida (nitrosurea, mitomicina). Su uso podría ocasionar un aumento de la toxicidad, especialmente sobre las plaquetas vis-à-vis. En estudios los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron los mismos tanto en pacientes tratados con GRANOCYTE como con placebo. Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron:alopecia, náuseas, vómitos, fiebre, cefaleas, similares a aquellos observados en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. En pacientes tratados con GRANOCYTE se reportó una incidencia ligeramente más alta de dolores óseos (aproximadamente 10% más alta) y de reacción en el sitio de inyección (aproximadamente 5% más alta). En movilización de PBPCs:Cuando se administró GRANOCYTE a donantes sanos, los eventos adversos reportados más comúnmente fueron; dolor de cabeza (30%), dolor óseo (23%), dolor de espalda (17,5%), astenia (11%), dolor abdominal (6%) y dolor (6%). El riesgo de presentar dolor está aumentado en sujetos con altos peak en el recuento de blancos, especialmente cuando el recuento de glóbulos es ?50 x109/l. Fue reportada leucocitosis >50 x109/l en el 24% de los donantes y trombocitopenia (plaquetas < 100x109/l) relacionada a la aféresis en el 42% de ellos. Se observó incremento transitorio de ASAT y/o ALAT en el 12% de los sujetos y de fosfatasa alcalina en el 16%. Otros efectos indeseables: Alteraciones del sistema inmune:En casos muy raros, durante el curso del tratamiento con GRANOCYTE fueron reportadas reacciones alérgicas que incluyeron casos aislados de shock anafiláctico. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas:En raros casos, fueron reportados infiltrados pulmonares que llevaron a falla respiratoria o síndrome de distress respiratorio del adulto, que podría ser potencialmente fatal. Alteraciones cutáneas:Muy raramente fueron informados casos de vasculitis cutánea. Muy raramente fueron reportados síndrome de Sweet, eritema nodoso y pioderma gangrenoso, fueron descritos principalmente en pacientes con malignidades hematológicas, una condición que se sabe se asocia con dermatosis neutrofílica, pero también se observó en pacientes con neutropenia no maligna. También fueron reportados- muy raramente- casos de Síndrome de Lyell. Alteraciones de laboratorio:Muy frecuentemente hubo informes de aumento transitorio de la LDH. Aumentos de ASAT, ALAT y/o fosfatasa alcalina fueron informados durante tratamientos con lenograstim. En la mayoría de los casos, las anormalidades de la función hepática mejoraron después de su suspensión del tratamiento. Bazo:hubo algunos casos de esplenomegalia y eventos aislados de ruptura esplénica tanto en donantes sanos como en pacientes después de administrar GCSFs (ver Precauciones).

Crecimiento celular maligno:Los factores estimuladores de colonias de granolocitos pueden promover el crecimiento de las células mieloides in vitroy podrían observarse efectos similares in vitrocon ciertas células no mieloides. La seguridad y eficacia de GRANOCYTE 34 no han sido establecidas en pacientes con mielodisplasia, leucemia mieloide aguda secundaria o leucemia mieloide crónica. En consecuencia, GRANOCYTE no debe ser utilizado en estas indicaciones. Debe dedicarse especial atención para realizar el diagnóstico diferencial entre la transformación blástica de una leucemia mieloide crónica y una leucemia mieloide aguda. Los estudios clínicos no han establecido si GRANOCYTE 34 influye sobre la progresión de los síndromes mielodisplásicos a leucemias mieloides agudas. Se requiere prudencia en caso de utilización de GRANOCYTE 34 en cualquier condición mieloide premaligna. Ya que ciertos tumores con características no específicas pueden excepcionalmente expresar un receptor al G-CSF, debe tenerse precaución en el caso de una progresión tumoral inesperada concomitante con el tratamiento con el rHuG - CSF. Leucocitosis:No se han observado recuentos leucocitarios superiores a 50 x 109 /l en ninguno de 174 pacientes de estudios clínicos tratados con 5 mg/kg./día (0.64 x 106 UI/kg/día), después de trasplante medular. Se observaron recuentos de leucocitos de 70 x 109/l o mayores en menos del 5% de los pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica y que fueron tratados con GRANOCYTE a una dosis de 5 mg/kg/día (0.64 x 106 UI/kg/día). No ha sido reportado ningún efecto indeseable atribuible a este grado de leucocitosis. Considerando los riesgos potenciales asociados a las leucocitosis severas, se debe, sin embargo, realizar un recuento de leucocitos a intervalos regulares durante un tratamiento con GRANOCYTE 34. El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente si el recuento de leucocitos excede 50 x 109/l, luego del nadir esperado. En la movilización de PBPC, GRANOCYTE debe suspenderse si los recuentos leucocitarios alcanzan cifras mayores a 70 x 109/l. Efectos adversos pulmonares:La aparición de signos pulmonares-tales como tos, fiebre y disfonía -junto con signos radiológicos de infiltrados y de deterioro de la función pulmonar podrían ser signos preliminares del síndrome de distress respiratorio del adulto. GRANOCYTE debe ser discontinuado e instaurar tratamiento adecuado. En trasplante de médula ósea:Debe ponerse especial atención en la recuperación de las plaquetas, ya que en estudios de doble ciego controlados con placebo, el recuento de plaquetas promedio fue menor en los pacientes tratados con GRANOCYTE que en los tratados con placebo. El efecto de GRANOCYTE sobre la incidencia y severidad de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica no ha sido aún establecido con precisión. En quimioterapia citotóxica establecida:El uso de GRANOCYTE, no está recomendado desde 24 horas antes hasta 24 horas después de haber terminado la quimioterapia. Riesgos asociados con quimioterapia intensiva:La seguridad y eficacia de GRANOCYTE en el contexto de quimioterapia intensiva aún no han sido establecidas. GRANOCYTE no debe ser utilizado para disminuir, más allá de los límites establecidos, los intervalos entre los ciclos de quimioterapia y/o para aumentar la dosis de quimioterapia. En un estudio clínico fase II de intensificación de quimioterapia, las toxicidades no-mieloides resultaron ser factores limitantes. Precauciones especiales en movilización de Células Sanguíneas Progenitoras Periféricas (PBPCs). Elección del método de movilización:Estudios clínicos realizados en la misma población de pacientes y con evaluaciones realizadas en el mismo laboratorio, mostraron que el resultado de la movilización de PBPC era superior cuando GRANOCYTE fue administrado después de la quimioterapia que cuando se usaba solo. A pesar de esto, la elección de uno de los dos métodos de movilización debe hacerse individualmente para cada paciente en relación con los objetivos del tratamiento. Exposición previa a radioterapia y/o agentes citotóxicos:Los pacientes que han recibido terapia mielosupresora extensa previa y/o radioterapia, podrían no mostrar suficiente movilización de PBPC para alcanzar el recuento mínimo aceptable (? 2.0 x 106 células CD34+/kg) y así lograr la reconstrucción hematológica adecuada. El programa de trasplante de PBPC debe estar planificado tempranamente en el curso del tratamiento de cada paciente y se debe prestar especial atención al número de PBPC recolectadas antes de la administración de quimioterapia en altas dosis. Si los recuentos son bajos, el programa de trasplante con PBPC debe reemplazarse por otras formas de tratamiento. Evaluación de células progenitoras cosechadas:Debe prestarse especial atención al método de cuantificación de las células progenitoras cosechadas, ya que los resultados del número de células CD34+ por citometría de flujo varía entre los distintos laboratorios. La cosecha mínima de células CD34+ no está bien definida. La recomendación de una producción mínima ? 2.0 x 106 células CD34+/kg se basa en la experiencia publicada para lograr una reconstitución hematológica adecuada. Los recuentos ? 2.0 x 106 células CD34+/kg están asociados con recuperación más rápida (incluyendo recuperación de plaquetas), mientras que recuentos inferiores muestran recuperación más lenta. En donantes sanos:La movilización de PBPC (un procedimiento sin beneficio directo para el donante sano) debe ser considerada únicamente a través de una regulación clara, de acuerdo con la legislación local, tal como la donación de médula ósea cuando sea pertinente. La seguridad y eficacia de GRANOCYTE no han sido determinadas en donantes de más de 60 años de edad, por lo tanto no se puede recomendar el procedimiento en esta población. Tampoco debe considerarse la donación por parte de menores debido a aspectos legales y a la falta de estudios. El procedimiento de movilización de PBPC debe considerarse en donantes que cumplan los criterios de elegibilidad habituales para donación de médula ósea especialmente respecto a valores hematológicos normales. Se observó leucocitosis marcada (recuento de blancos >50 x109/l) en el 24% de los sujetos estudiados. En 42% de los sujetos estudiados, se observó trombocitopenia relacionada con aféresis (plaquetas < 100 x109/l) y ocasionalmente fueron detectados valores < 50 x109/l después de la leucoaféresis, sin eventos adversos clínicos relacionados y con recuperación completa. Por lo tanto, no debe realizarse leucoaféresis en donantes que estén anticoagulados o que tengan defectos conocidos de la hemostasia. Si se requiriera más de una leucoaféresis hay que poner especial atención a los donantes con recuentos de plaquetas previo a la aféresis de < 100 x109/l; en general no deben realizarse aféresis si las plaquetas son < 75 x109/l. Al realizar la selección del donante debe considerarse un buen acceso venoso periférico. Debe evitarse si es posible la colocación de un catéter venoso central. Se dispone de datos de seguimiento a largo plazo de un pequeño número de donantes. Hasta los seis años no fueron reportados eventos adversos por secuelas a largo plazo. A pesar de esto, existe riesgo de estimulación de un clon mieloide maligno. Por lo tanto se recomienda que se hagan registro y seguimiento sistemáticos de los donantes de células progenitoras en los centros de aféresis. En receptores de células progenitoras periféricas alogénicas movilizadas con GRANOCYTE El trasplante de células progenitoras alogénicas podría asociarse con un incremento del riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (no hay datos precisos del comportamiento del injerto a largo plazo). Otras precauciones especiales:La seguridad y eficacia de GRANOCYTE no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa. En pacientes con células mieloides progenitoras reducidas sustancialmente (por ejemplo, por quimioterapia/radioterapia intensiva previas), la respuesta de neutrófilos está a veces disminuida. En estos casos la seguridad de GRANOCYTE no ha sido establecida. Hubo algunos casos de esplenomegalia y eventos aislados de ruptura esplénica tanto en donantes sanos como en pacientes después de administrar factores estimuladores de colonias (G-CSFs). Por lo tanto, es importante controlar estrictamente el tamaño del bazo (por ej. examen clínico, ultrasonido). Debe considerarse la posibilidad de ruptura esplénica en caso de manifestación de dolor en el área abdominal superior izquierda o en el extremo del hombro.