ZELBORAF

Principio Activo: Vemurafenib,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Principio activo: vemurafenib. Cada comprimido recubierto contiene 240 mg de vemurafenib (como coprecipitado de vemurafenib y succinato acetato de hipromelosa). Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica, hiprolosa, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol 3350, talco, óxido de hierro rojo. Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos. Vía de administración: Oral. Declaración de esterilidad / radiactividad: No procede.

Comprimidos recubiertos de 240 mg: envase con 56.

Vemurafenib está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva.

El tratamiento con vemurafenib debe iniciarse y ser supervisado por un médico especializado en el uso de medicamentos anticancerígenos. Antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib, los pacientes deben tener un diagnóstico de mutación BRAF V600 positiva en el tumor, confirmado por un test validado. Dosis habitual: La dosis recomendada de vemurafenib es de 960 mg (cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día. La primera dosis debe tomarse por la mañana y la segunda por la tarde, aproximadamente unas 12 horas después. Cada dosis puede tomarse con o sin alimentos pero debe evitarse el consumo constante de las dos dosis diarias con el estómago vacío (v. Absorción). Los comprimidos de Zelboraf deben tomarse enteros, con un vaso de agua. Los comprimidos de Zelboraf no deben masticarse ni triturarse. Duración del tratamiento: Se recomienda mantener el tratamiento con Zelboraf hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable (v. Tablas 1 y 2). Dosis no tomadas: En caso de saltarse una dosis, se puede tomar después hasta 4 horas antes de la dosis siguiente para mantener el régimen de dos tomas diarias. No deben tomarse al mismo tiempo las dos dosis. Vómitos: En caso de vómitos tras la administración de vemurafenib, el paciente no debería tomar una dosis adicional del medicamento, y el tratamiento deberá continuarse como de costumbre. Modificación de la dosis (v. Advertencias, Ensayos clínicos y Reacciones adversas): Los acontecimientos adversos sintomáticos o la prolongación del QTc pueden requerir una reducción de la dosis o la retirada temporal o definitiva de Zelboraf. No se recomienda modificar la dosis o interrumpir el tratamiento en el carcinoma cutáneo de células escamosas. No se recomienda reducir la dosis a menos de 480 mg dos veces al día. En caso de que el paciente desarrolle un carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEc), se recomienda continuar el tratamiento sin modificar la dosis de vemurafenib




Pautas posológicas especiales: Ancianos: No es necesario ningún ajuste especial de la dosis en los pacientes de 65 o más años. Niños: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Zelboraf en niños y adolescentes ( < 18 años). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (v. Insuficiencia renal y Farmacocinética en poblaciones especiales). No hay datos suficientes para determinar la potencial necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. No se puede descartar un aumento del riesgo de exposición en pacientes con insuficiencia renal grave. Los pacientes con insuficiencia renal grave deben monitorizarse estrechamente. Insuficiencia hepática: Se dispone de pocos datos en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática grave y moderada pueden tener aumentada la exposición y deben monitorizarse estrechamente, ya que el vemurafenib se elimina por el hígado.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Ensayos clínicos: Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más comunes (RAM) ( >30%) notificadas con vemurafenib incluyen artralgia, fatiga, rash, reacciones de fotosensitibilidad, náuseas, alopecia y prurito. Se notificó de manera muy frecuente carcinoma de células escamosas (CCEc) que en la mayoría de los casos fue tratado mediante extirpación local. Listado tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas (RAM) que fueron notificadas en los pacientes con melanoma se han enumerado bajo la clasificación de órganos del sistema MedDRA frecuencia y grado de gravedad. La siguiente clasificación se ha utilizado para ordenarlas por frecuencia:Muy frecuentes: ? 1/10. Frecuentes: ? 1/100 a < 1/10. Poco frecuentes: ? 1/1.000 a < 1/100. Raras ? 1/10,000 a < 1/1000. Muy raras < 1/10,000. En esta sección, las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) se basan en los resultados obtenidos en 468 pacientes de un estudio abierto, aleatorizado, fase III en pacientes adultos con melanoma estadio IV o no resecable con mutación BRAF V600 positiva y también de un estudio fase II, de un solo brazo en pacientes con melanoma estadio IV con mutación BRAF V600 positiva, que habían fallado previamente, al menos a un tratamiento sistémico anterior. Además se notifican las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) procedentes de los informes de seguridad de todos los ensayos clínicos. Todos los términos incluidos están basados en los porcentajes más altos observados entre los ensayos clínicos fases II y III. Dentro de cada categoría por órganos y sistemas, la agrupación de las RAM se presentan en orden decreciente de gravedad y para la evaluación de la toxicidad se notificaron utilizando la escala NCI-CTCAE v 4.0 (Criterios comunes de toxicidad).


Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Aumento de las enzimas hepáticas (b). Las alteraciones en las enzimas hepáticas notificadas en el ensayo clínico fase III se expresan a continuación como la proporción de pacientes que han experimentado una modificación del valor basal al grado 3 o 4 en las alteraciones de las enzimas hepáticas. Muy frecuentes: GGT. Frecuentes: ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina. Poco frecuentes: AST. La ALT, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina, no aumentaron a grado 4. Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCCE)(v. Advertencias): La incidencia de CCCE entre los pacientes tratados con vemurafenib en los estudios fue de aproximadamente el 20%. La mayoría de las lesiones excindidas evaluadas por un laboratorio central de dermatología independiente se clasificaron como del subtipo carcinoma de células escamosas-queratoacantoma o con características mixtas de queratoacantoma (52%), que son en ambos casos un tipo más benigno, menos invasivo, de CCCE. La mayoría de las lesiones clasificadas como "otras lesiones" (43%) fueron lesiones cutáneas benignas (p. ej. verruga vulgar, queratosis actínica, queratosis benigna, quiste/quiste benigno). Habitualmente, el CCCE se presentó en una fase temprana del tratamiento: la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 7 - 8 semanas. De los pacientes con CCCE, aproximadamente el 33% experimentó >1 episodio, con una mediana del tiempo entre episodios de 6 semanas. El tratamiento habitual consistió en una simple excisión quirúrgica del CCCE y los pacientes pudieron continuar, en general, con el tratamiento sin ajuste de la dosis. Nuevo melanoma primario: En los ensayos clínicos se han notificado casos de nuevos melanomas primarios. Estos casos fueron controlados mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajustes de dosis. La monitorización de las lesiones cutáneas debe realizarse. Reacciones de hipersensibilidad(v. Advertencias): Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo anafilaxia. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento con vemurafenib. En un estudio clínico (v. resumen de la seguridad) se notificó un caso de reacción de hipersensibilidad con erupción, fiebre, escalofríos e hipotensión a los 8 días de iniciada la administración del vemurafenib en una dosis de 960 mg dos veces al día. Síntomas similares se observaron tras la reanudación del tratamiento con una dosis única de 240 mg de vemurafenib. El paciente suspendió definitivamente la toma de vemurafenib y se recuperó sin secuelas. Reacciones dermatológicas (e): En el ensayo clínico pivotal se han notificado reacciones dermatológicas graves en pacientes que recibieron vemurafenib, incluyendo casos raros del Síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica. En los pacientes que experimenten una reacción dermatológica grave, vemurafenib debe ser interrumpido permanentemente. Prolongación del intervalo QT(v. Advertencias): El análisis de los datos electrocardiográficos centralizados de un subestudio de fase II abierto y no controlado del intervalo QT en 132 pacientes tratados con vemurafenib en una dosis de 960 mg dos veces al día mostró un aumento medio del QTc basal entre el día 1 (3,3 ms; IC superior del 95%: 5 ms) y el día 15 (12,8 ms; IC superior del 95%: 14,9 ms). En este estudio se observó una prolongación del QTc dependiente de la exposición y el efecto medio en el QTc permaneció estable en 12 - 15 ms más allá del primer mes de tratamiento, observándose la prolongación media del QTc más larga (15,1 ms; IC superior del 95%: 17,7 ms) dentro de los 6 primeros meses de tratamiento (n=90 pacientes). En dos pacientes (1,5%) se registraron valores absolutos de QTc relacionados con el tratamiento >500 ms (grado 3 según los criterios CTCAE), y sólo un paciente (0,8%) presentó un cambio del QTc basal >60 ms. Los modelos experimentales y la simulación de la prolongación del QT arrojaron las estimaciones siguientes: para la dosis de 960 mg dos veces al día, la predicción del porcentaje de pacientes con una prolongación del QTcP mayor de 60 ms era del 0,05%. Se preveía un aumento del 0,2% de este porcentaje en pacientes obesos con un IMC de 45 kg/m2. El porcentaje previsto de pacientes con un cambio del valor basal de QTcP mayor de 60 ms era del 0,043% en los varones y el 0,046% en las mujeres. El porcentaje de pacientes con valores de QTcP superiores a 500 ms se previó en un 0,05% en los varones y un 1,1% en las mujeres. Alteraciones analíticas: Las alteraciones de las pruebas hepáticas en el estudio clínico de fase III se resumen en la tabla siguiente como la proporción de pacientes que experimentaron un cambio del valor basal al grado 3 o 4.