ACTEMRA 200MG/10ML

Principio Activo: Tocilizumab,
Acción Terapéutica: Antirreumáticos

Principio activo: tocilizumab. El tocilizumab es un líquido entre límpido y opalescente y entre incoloro y amarillo pálido, presentado en viales para un solo uso apirógenos y sin conservantes. El tocilizumab se presenta en viales de 10 ml y 20 ml con 4 ml, 10 ml o 20 ml de tocilizumab (20 mg/ml). Excipientes: polisorbato 80, sacarosa, fosfato disódico dodecahidrato, dihidrogenofosfato de sodio dihidrato y agua para inyectables. Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión. Vía de administración: Infusión intravenosa (i.v). Declaración de esterilidad / radiactividad: Producto estéril.

Artritis reumatoide: El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de grado entre moderado y grave en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). El tocilizumab puede utilizarse solo o combinado con metotrexato (MTX) u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Artritis idiopática juvenil poliarticular: El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX. Artritis idiopática juvenil sistémica: El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX.

Artritis reumatoide (AR): Instrucciones generales: La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes adultos es de 8 mg/kg una vez cada cuatro semanas en infusión i.v. Puede utilizarse solo o combinado con metotrexato (MTX) u otros FAMEs. El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario hasta 100 ml con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora. Para las personas con un peso superior a los 100 kg no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión (v. Propiedades farmacocinéticas). Recomendaciones para modificar la dosis en la AR: (v. Pruebas de laboratorio).


Artritis idiopática juvenil poliarticular: Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJp:10 mg/kg en los pacientes con un peso < 30 kg. 8 mg/kg en los pacientes con un peso ?30 kg. En infusión i.v., cada cuatro semanas. Todo cambio de la dosis debe basarse exclusivamente en un cambio sostenido del peso del paciente a lo largo del tiempo. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX. El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Artritis idiopática juvenil sistémica: Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJs:12 mg/kg en los pacientes con un peso < 30 kg. 8 mg/kg en los pacientes con un peso ?30 kg. Administrada una vez cada dos semanas, en infusión i.v. Todo cambio de la dosis debe basarse únicamente en un cambio sostenido del peso del paciente. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato (MTX). El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora. Recomendaciones para modificar la dosis en la AIJp y la AIJs: En pacientes con AIJp o AIJs no se ha estudiado la reducción de la dosis de tocilizumab. En caso de alteraciones analíticas en pacientes con AIJp o AIJs, se recomienda interrumpir la administración de tocilizumab según lo expuesto para los pacientes con AR (v. Pruebas de laboratorio). Si se estima oportuno, puede modificarse o suspenderse la administración de MTX y/o de otros medicamentos concomitantes e interrumpirse la de tocilizumab hasta la evaluación de la situación clínica. En la AIJp y la AIJs, la decisión de retirar el tocilizumab por alteraciones analíticas debe basarse en el juicio médico del paciente afectado. Pautas posológicas especiales: Niños: La seguridad y la eficacia del tocilizumab se han estudiado únicamente en niños con AIJp o AIJs. Niños menores de dos años no han participado en los estudios. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de 65 o más años. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). El tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática (v. Advertencias).

Hipersensibilidad conocida al tocilizumab o a cualquiera de los excipientes.

Ensayos clínicos: Artritis reumatoide:La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III controlados y con doble enmascaramiento (doble-ciego) y en sus períodos de extensión. La población global de control comprende a todos los pacientes de las fases con doble enmascaramiento de cada estudio central desde la aleatorización hasta el primer cambio de régimen terapéutico o hasta alcanzarse dos años. El periodo controlado en 4 estudios fue de 6 meses, y en 1, de hasta 2 años. En los estudios controlados con doble enmascaramiento, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX, 1.870 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX/otro FAME y 288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia. La población global de exposición comprende a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab en el período controlado con doble enmascaramiento o en la fase de extensión no enmascarada de los estudios. De los 4.009 pacientes, 3.577 recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3.296, durante un mínimo de un año; 2.806, durante un mínimo de 2 años, y 1.222, durante 3 años. Las RA se enumeran según la importancia clínica para el paciente. Definición de la frecuencia de las RA:muy frecuente (?1/10), frecuente (?1/100 a < 1/10) y poco frecuente (?1/1.000 a < 1/100).


Infecciones: En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs fue de 127 episodios por 100 años-paciente frente a 112 episodios por 100 años-paciente en el grupo de placebo + FAMEs. En la población global de exposición, la tasa de infección con el tocilizumab fue de 108 episodios por 100 años-paciente de exposición. En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs fue de 5,3 episodios por 100 años-paciente de exposición frente a 3,9 episodios por 100 años- paciente de exposición en el grupo que había recibido placebo + FAMEs. En el estudio de la monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 episodios por 100 años-paciente de exposición en el grupo de tocilizumab y de 1,5 episodios por 100 años-paciente de exposición en el del MTX. En la población global de exposición, la tasa de infecciones graves fue de 4,7 episodios por 100 años-paciente. Las infecciones graves -algunas con un desenlace fatal- notificadas consistieron en neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia y artritis bacteriana. También se describieron infecciones oportunistas. Perforación gastrointestinal: Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses, la tasa global de perforación gastrointestinal con tocilizumab fue de 0,26 episodios por 100 años-paciente. En la población global de exposición, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de 0,28 episodios por 100 años-paciente. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab se describieron principalmente como complicaciones de una diverticulitis e incluían peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso. Reacciones a la infusión: En los estudios clínicos controlados de 6 meses se registraron acontecimientos adversos asociados con la infusión (determinados acontecimientos ocurridos durante la infusión o dentro de las 24 horas siguientes) en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs y en el 5,1% de los que habían recibido placebo + FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los notificados dentro de las 24 horas siguientes a la infusión consistieron en cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes del tratamiento. La tasa de anafilaxia (observada en un total de 6 de 3.778 pacientes) fue varias veces más alta en el grupo de 4 mg/kg que en el de 8 mg/kg. En 13 de los 3.778 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab en los ensayos clínicos controlados y no enmascarados se notificaron reacciones alérgicas clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el tratamiento. Estas reacciones se observaron generalmente durante las infusiones segunda a quinta de tocilizumab (v. Advertencias). Inmunogenicidad: En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab en 2.876 pacientes. Se detectaron anticuerpos en 46 de ellos (1,6%), de los que 5 sufrieron una reacción alérgica médicamente importante que condujo a la retirada de la medicación. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes. Monoterapia: tocilizumab versus adalimumab:En la semana 24 de un ensayo doble-ciego (monoterapia con tocilizumab IV 8 mg/kg cada 4 semanas (N=162) en comparación con adalimumab SC 40 mg cada 2 semanas (N=162)), el perfil clínico global de eventos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos graves fue equilibrado entre los grupos de tratamiento (11,7% tocilizumab vs 9,9% adalimumab) siendo las infecciones el evento más común (3,1% cada uno). Ambos tratamientos del estudio indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad de laboratorio (disminución de los recuentos de neutrófilos y plaquetas, aumento de ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y de la frecuencia de anomalías marcadas fue mayor con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro (2,5%) pacientes del grupo de tocilizumab y dos (1,2%) pacientes en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once (6,8%) pacientes del grupo de tocilizumab y cinco (3,1%) pacientes del grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue de 0,64 mmol / l (25 mg / dl) en los pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol / l (7 mg / dl) en los pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas o inesperadas (ver Tabla 1) (ver sección Clínicos / Estudios de eficacia). Artritis idiopática juvenil poliarticular:La seguridad del tocilizumab en la AIJp se estudió en 188 pacientes pediátricos, de 2 a 17 años de edad. La exposición total en la población global de exposición al tocilizumab fue de 184,4 años-paciente. En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJp fueron similares a los observados en los pacientes con AR o AIJs (v. Reacciones adversas). Infecciones: La tasa de infecciones en la población global de exposición al tocilizumab fue de 163,7 por 100 años-paciente. Los acontecimientos adversos más frecuentes consistieron en nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en los pacientes con un peso < 30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 años-paciente) que en los que tenían un peso ?30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 años-paciente). La incidencia de infecciones que obligaron a interrumpir la administración fue también numéricamente más alta en los pacientes con un peso < 30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) que en los que tenían un peso ?30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Reacciones a la infusión: En los pacientes con AIJp se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En la población global de exposición al tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) experimentaron reacciones a la infusión durante la infusión y 38 pacientes (20,2%) experimentaron un acontecimiento dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. Los acontecimientos más frecuentes durante la infusión consistieron en cefalea, náuseas e hipotensión, y en las 24 horas siguientes a la infusión, en mareo e hipotensión. En general, las reacciones adversas durante la infusión o las 24 horas siguientes eran de índole similar a las observadas en los pacientes con AR o AIJs (v. Reacciones adversas). No se notificó ninguna reacción de hipersensibilidad clínicamente importante asociada con el tocilizumab y que obligara a suspender el tratamiento. Inmunogenicidad: Un paciente del grupo de 10 mg/kg y < 30 kg de peso que desarrolló anticuerpos antitocilizumab sin ninguna reacción de hipersensibilidad se retiró posteriormente del estudio. Artritis idiopática juvenil sistémica:La seguridad del tocilizumab en la AIJs se estudió en 112 pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad. En la parte controlada de 12 semanas, con doble enmascaramiento, del estudio clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab a razón de 8 o 12 mg/kg según el peso corporal. Al cabo de las 12 semanas o en el momento de la terapia de rescate, a causa de empeoramiento de la enfermedad, los pacientes recibieron tratamiento en la fase de extensión no enmascarada, en marcha. En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJs fueron similares a los observados en los pacientes con AR (v. Reacciones adversas). Infecciones: En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de todas la infecciones en el grupo de tocilizumab fue de 344,7 por 100 años-paciente y 287,0 por 100 años-paciente en el grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones fue similar: 306,6 por 100 años-paciente. En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab fue de 11,5 por 100 años-paciente. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones graves se mantuvo estable: 11,3 por 100 años-paciente. Las infecciones graves notificadas fueron similares a las observadas en los pacientes con AR, pero con la adición de varicela y otitis media. Reacciones a la infusión: En los pacientes con AIJs se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En el estudio controlado de 12 semanas, el cuatro por ciento (4,0%) de los pacientes del grupo de tocilizumab experimentaron acontecimientos durante la infusión; uno de ellos (angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, por lo que se retiró el tratamiento en estudio al paciente. En el estudio controlado de 12 semanas, el 16% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 5,4% del grupo de placebo experimentaron un acontecimiento adverso dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. En el grupo de tocilizumab, los acontecimientos comprendieron -pero no exclusivamente- erupción, diarrea, malestar epigástrico, artralgia y cefalea. Uno de ellos, urticaria, se consideró grave. En 1 de los 112 pacientes ( < 1%) tratados con tocilizumab en las partes controladas y no enmascaradas del estudio clínico se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el tratamiento. Inmunogenicidad: En todos los 112 pacientes se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab al comienzo del estudio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos antitocilizumab y uno de ellos sufrió una reacción de hipersensibilidad que obligó a retirarlo del tratamiento. Alteraciones analíticas: Alteraciones hematológicas: Neutrófilos: Artritis reumatoide:En los estudios clínicos controlados de 6 meses descendió la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs frente a menos del 0,1% de los pacientes que recibieron placebo + FAMEs. Aproximadamente la mitad de los casos de RAN < 1 x 109/l se produjeron dentro de las primeras 8 semanas de iniciado el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs (v. Dosificación y Pruebas de laboratorio). No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves. En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de disminución del recuento de neutrófilos se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Artritis idiopática juvenil poliarticular:En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectó un descenso de la cifra de neutrófilos < 1×109/l en el 3,7% de los pacientes. No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves. Artritis idiopática juvenil sistémica:En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó un descenso de la cifra de neutrófilos por debajo de 1×109/l en el 7% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se detectaron descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1×109/l en el 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab. No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves. Plaquetas: Artritis reumatoide:En los estudios clínicos controlados de 6 meses, descensos del recuento plaquetario por debajo de 100 x 103/ml se produjeron en el 1,7% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs convencional frente a < 1% de los que recibieron placebo + FAMEs convencional, sin episodios hemorrágicos asociados (v. Dosificación y Pruebas de laboratorio). En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de disminución del recuento de plaquetas se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Artritis idiopática juvenil poliarticular:En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab, un 1% de los pacientes presentaba un descenso de la cifra de plaquetas a ?50 × 103/ml sin episodios hemorrágicos asociados. Artritis idiopática juvenil sistémica:En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas, un 3% de los pacientes del grupo de placebo y un 1% de los del grupo de tocilizumab presentaban un descenso de la cifra de plaquetas a ?100 × 103/ml. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se han detectado descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 100 x103/ml en el 3% de los pacientes del grupo de tocilizumab sin episodios hemorrágicos asociados. Elevaciones de las enzimas hepáticas: Artritis reumatoide:Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALAT/ASAT >3 x LSN en el 2,1% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab frente al 4,9% de los pacientes tratados con MTX, así como en el 6,5% de los pacientes que habían recibido 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs frente al 1,5% de los pacientes tratados con placebo + FAMEs. La frecuencia de estas elevaciones fue mayor cuando se agregaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la monoterapia con tocilizumab. Se observaron elevaciones de ALAT/ASAT >5 x LSN en el 0,7% de los pacientes que recibían monoterapia con tocilizumab y el 1,4% de los tratados con tocilizumab + FAMEs, en la mayoría de los cuales se suspendió el tratamiento con tocilizumab (v. Dosificación y Pruebas de laboratorio). Estas elevaciones no se asociaron con ningún aumento clínicamente significativo de la bilirrubina directa ni con indicios clínicos de hepatitis o insuficiencia hepática. En las pruebas analíticas rutinarias, la incidencia de una concentración de bilirrubina indirecta por encima del LSN fue del 6,2% en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME en la población global de control. En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de las elevaciones de ALAT/ASAT se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Artritis idiopática juvenil poliarticular:En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectaron elevaciones de ALAT o ASAT ?3 × LSN en el 3,7% y < 1% de los pacientes, respectivamente. Artritis idiopática juvenil sistémica:En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectaron elevaciones de ALAT o ASAT >3 × LSN en el 5% y el 3% de los pacientes, respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, elevaciones de ALAT o ASAT ?3 × LSN se han producido en el 12% y el 4%, respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab. Elevaciones de los parámetros lipídicos: Artritis reumatoide: En las pruebas analíticas rutinarias de los estudios clínicos de 6 meses se observaron elevaciones de parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) en pacientes tratados con tocilizumab. Aproximadamente el 24% de los pacientes tratados con tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron aumentos del colesterol total >6,2 mmol/l (240 mg/dl), mientras que un 15% sufrió una elevación sostenida de las LDL ?4,1 mmol/l (160 mg/dl). En la mayoría de los pacientes no se registraron aumentos de los índices de aterogenicidad, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con fármacos hipolipemiantes. En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Artritis idiopática juvenil poliarticular:En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 × LSN en un paciente (0,5%) y de las LDL >1,5-2 x LSN también en un paciente (0,5%). Artritis idiopática juvenil sistémica:En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 × LSN en el 0,5% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. Una elevación de las LDL >1,5-2 × LSN se produjo en el 1,9% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, el patrón y la incidencia de las elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en el estudio controlado de 12 semanas. Experiencia tras la comercialización: El perfil de seguridad tras la comercialización concuerda con los datos de los estudios clínicos a excepción de las notificaciones de anafilaxia fatal durante el tratamiento con tocilizumab (v. Contraindicaciones y Advertencias).