NEXAVAR

Principio Activo: Sorafenib,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Tosilato de sorafenib. Cada comprimido contiene 200 mg de sorafenib (274 mg de tosilato de sorafenib).

Comprimidos recubiertos x 112.

Tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Dosis recomendada: La dosis diaria recomendada de sorafenib es 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) tomados dos veces al día, bien sin alimentos o con una comida con un contenido bajo o moderado en grasa. Método de administración: Para vía oral. Deglutir con un vaso de agua. Duración del tratamiento: El tratamiento debe continuarse hasta que ya no suponga ningún beneficio clínico para el paciente o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable. Valoración de la dosis, ajuste de la dosis, recomendaciones especiales de monitorización: El tratamiento de las reacciones adversas farmacológicas sospechadas puede exigir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia de sorafenib. Cuando sea necesario reducir la dosis, la dosis de sorafenib debe reducirse a dos comprimidos de 200 mg una vez al día (ver Advertencias). Las modificaciones posológicas propuestas en caso de toxicidad cutánea se resumen en la Tabla 0.


Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de sorafenib en pacientes pediátricos. Ancianos (mayores de 65 años), sexo y peso corporal: No se exige ningún ajuste posológico en base a la edad (mayores de 65 años), el sexo o el peso corporal del paciente. Insuficiencia hepática: No es necesario efectuar ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática A o B de Child-Pugh. Sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática C de Child-Pugh (véase Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales - Insuficiencia hepática). Insuficiencia renal: No necesitan ningún ajuste posológico los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, que no precisan diálisis. Sorafenib no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis (véase la sección Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal).

Sorafenib está contraindicado en los pacientes con hipersensiblidad grave conocida a sorafenib a o cualquiera de los excipientes.

Subtipo A: tipo de presentación de las reacciones adversas en la información de prescripción en los EE.UU.:Los datos descritos en estas secciones reflejan la exposición a NEXAVAR de 748 pacientes que participaron en ensayos controlados con placebo en carcinoma hepatocelular (n=297) o carcinoma avanzado de células renales (n=451). Las reacciones adversas más frecuentes (?20%) en los pacientes con CHC o CCR, que se consideraron relacionados con NEXAVAR, son fatiga, pérdida de peso, erupción/descamación, reacción cutánea en manos y pies, alopecia, diarrea, anorexia, náuseas y dolor abdominal. Como los ensayos clínicos se llevaron a cabo en condiciones diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Reacciones adversas en el ensayo sobre el carcinoma hepatocelular (CHC) 100554: En la tabla 1ª se presenta el porcentaje de pacientes con CHC que experimentaron reacciones adversas que se comunicaron en al menos 10% de los pacientes y a una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR que en el grupo del placebo en el ensayo 100554. Eventos adversos de grado 3 de los CTCAE se comunicaron en 39% de los pacientes que recibieron NEXAVAR, en comparación con 24% de los que recibieron placebo. Eventos adversos de grado 4 de los CTCAE se comunicaron en 6% de los pacientes que recibieron NEXAVAR, en comparación con 8% de los que recibieron placebo.

Se reportó hipertensión en el 9% de los pacientes con NEXAVAR y en el 4% de los tratados con placebo. Se reportó hipertensión de grado 3 de CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 1% de los pacientes tratados con placebo. No se reportó que algún paciente tuviera eventos de grado 4 de CTCAE en ningún grupo de tratamiento. Se reportó hemorragia/sangrado en 20% de los pacientes con placebo y 18% en los tratados con NEXAVAR. Las tasas de sangrado de grados 3 y 4 de CTCAE eran también mayores en el grupo placebo (grado 3 de CTCAE en 5% del placebo y 3% de NEXAVAR y grado 4 de CTCAE en 4% del placebo y 2% de NEXAVAR). Se reportó sangrado de varices esofágicas en 4% de pacientes tratados con placebo y 2.4% en pacientes tratados con NEXAVAR. Se reportó insuficiencia renal en 2.6% de los pacientes con placebo y 0.3% en los tratados con NEXAVAR. Reacciones adversas en el ensayo sobre CCR 11213: En la tabla 2ª se presenta el porcentaje de pacientes con CCR que habían experimentado eventos adversos que fueron comunicados al menos el 10% de los pacientes y a una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR que en el placebo, en el ensayo 11213. Eventos adversos grado 3 de los CTCAE se comunicaron en 31% de los pacientes que recibieron NEXAVAR, en comparación con 22% de los que recibieron placebo. Eventos adversos de grado 4 de los CTCAE se comunicaron en 7% de los pacientes que recibieron NEXAVAR, en comparación con 6% de los que recibieron placebo.


Datos adicionales de ensayos clínicos múltiples: Los siguientes eventos adversos adicionales relacionados con el fármaco y las anomalías de laboratorio se comunicaron de ensayos clínicos de sorafenib (muy frecuentes: 10% o más; frecuentes: desde 1% hasta menos del 10%; poco frecuentes: del 0.1% hasta menos del 1%; raros: desde 0.01% hasta menos del 0.1%). Cardiovasculares: Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva*; poco frecuentes: crisis hipertensiva*, isquemia c/o infarto; raros: prolongación del intervalo QT. Insuficiencia cardíaca congestiva: En ensayos clínicos patrocinados por la compañía, la insuficiencia cardíaca congestiva se reportó como evento adverso en 1.9% de los pacientes tratados con sorafenib (N=2276). En el ensayo 11213 (CCR) los eventos adversos compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva fueron reportados en 1.7% de los tratados con sorafenib y 0.7% de los tratados con placebo. En el ensayo 10554 (CHC), fueron reportados con estos eventos en 0.99% de los tratados con sorafenib y 1.1% de los tratados con placebo. Dermatológicos: Muy frecuentes: eritema; frecuentes: dermatitis exfoliativa, acné, rubefacción; poco frecuentes: foliculitis, eccema, eritema multiforme, queratoacantomas/carcinomas de células escamosas de la piel, síndrome de Stevens-Johnson. Digestivos: Muy frecuentes: aumento de la lipasa, aumento de la amilasa; frecuentes: mucositis, estomatitis (incluyendo sequedad de boca y glosodinia), dispepsia, disfagia; poco frecuentes: pancreatitis, reflujo gastrointestinal, gastritis, perforaciones gastrointestinales*. Observe que las elevaciones de la lipasa son muy frecuentes (41%, véase más adelante); el diagnóstico de pancreatitis no se debe establecer solamente en base a cifras anormales de laboratorio. Trastornos generales: Muy frecuentes: hemorragia (incluyendo tracto gastrointestinal* y respiratorio* y casos poco frecuentes de hemorragia cerebral*), astenia, dolor (incluyendo dolor de boca, óseo y tumoral); frecuentes: disminución del apetito, enfermedad seudogripal, pirexia; poco frecuentes: infección. Hematológicos: Muy frecuentes: leucopenia, linfopenia; frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia; poco frecuentes: INR anormal. Hipersensibilidad: Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria). Metabólicos y nutricionales: Muy frecuentes: hipofosfatemia; frecuentes: aumento transitorio de las transaminasas; poco frecuentes: deshidratación, hiponatremia, aumento transitorio de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina (incluyendo ictericia), hipotiroidismo, hipertiroidismo, colecistitis, colangitis. Músculo-esqueléticos: Frecuentes: artralgia, mialgia. Sistema nervioso y psiquiátrico: Frecuentes: depresión; poco frecuentes: acufenos, leuco-encefalopatía posterior reversible*. Renales/genitourinarios: Frecuentes: insuficiencia renal. Reproductores:Frecuentes: disfunción eréctil; poco frecuente: ginecomastia. Respiratorios: Frecuentes: ronquera; poco frecuente: rinorrea, eventos similares a una enfermedad pulmonar intersticial (incluye reportes de neumonitis, neumonía por radiación, distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial, pulmonitis e inflamación pulmonar). * Eventos que pueden hacer peligrar la vida o tener un desenlace mortal. Tales eventos son poco frecuentes. Además los siguientes eventos adversos médicamente significativos se comunicaron infrecuentemente durante los ensayos clínicos de NEXAVAR: accidente isquémico transitorio, arritmia y tromboembolia. No se estableció la relación causal entre estos eventos y NEXAVAR. Un ensayo clínico controlado y aleatorizado que comparaba la seguridad y eficacia de carboplatino y paclitaxel con o sin sorafenib en pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio IIIB-IV fue detenido en forma precoz, cuando el Comité independiente de monitorización de datos concluyó que el ensayo no cumpliría su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los reportados previamente. Sin embargo, se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y carboplatino y paclitaxel comparado a los tratados con carboplatino y paclitaxel solamente (IR 1.81; IC del 95% 1.19-2.74). No se identificó ninguna causa definitiva de este hallazgo. La seguridad también se evaluó en un conjunto de ensayos de fase 2, constituido por 638 pacientes tratados con NEXAVAR, de ellos 202 con CCR, 137 con carcinoma hepatocelular y 299 con otros tipos de cáncer. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco, comunicados en los pacientes tratados con sorafenib en este conjunto, eran erupción (38%), diarrea (37%), reacción cutánea de manos y pies (35%) y fatiga (33%). Las tasas respectivas de eventos adversos relacionados con el medicamento de grado 3 y 4 de los CTC (v 2.0) en los pacientes tratados con NEXAVAR eran 37% y 3%, respectivamente. Experiencias de eventos adversos poscomercialización: Se han identificado las siguientes reacciones farmacológicas adversas durante el uso posautorización de NEXAVAR. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición del fármaco. Dermatológicos: Dermatitis que recuerda a la postradiación. Hipersensibilidad: Angioedema. Trastornos hepatobiliares: Hepatitis inducida por fármacos (se han observado casos potencialmente mortales y fatales). Subtipo B:Tipo de presentación de las reacciones adversas en el SPC: Las reacciones adversas más frecuentes eran diarrea, erupción, alopecia y síndrome cutáneo mano-pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar de MedDRA).



Las reacciones adversas comunicadas en múltiples ensayos clínicos se exponen a continuación en la Tabla 3 por clase de órgano o sistema (en MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100 < 1/10), poco frecuentes ( >1/1.000 < 1/100), frecuencia desconocida (no puede estimarse de los datos disponibles). Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.


Información adicional sobre reacciones adversas farmacológicas seleccionadas: Insuficiencia cardíaca congestiva: En ensayos clínicos patrocinados por la compañía, la insuficiencia cardíaca congestiva se reportó como evento adverso en 1.9% de los pacientes tratados con sorafenib (N=2276). En el ensayo 11213 (CCR) los eventos adversos compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva fueron reportados en 1.7% de los tratados con sorafenib y 0.7% de los tratados con placebo. En el ensayo 100554 (CHC), fueron reportados con estos eventos en 0.99% de los tratados con sorafenib y 1.1% de los tratados con placebo. Un ensayo clínico controlado y aleatorizado que comparaba la seguridad y eficacia de carboplatino y paclitaxel con o sin sorafenib en pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio IIIB-IV fue detenido en forma precoz, cuando el Comité independiente de monitorización de datos concluyó que el ensayo no cumpliría su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente compatibles con los reportados previamente. Sin embargo, se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y carboplatino y paclitaxel comparado a los tratados con carboplatino y paclitaxel solamente (IR 1.81; IC del 95% 1.19-2.74). No se identificó ninguna causa definitiva de este hallazgo. La seguridad también se evaluó en un conjunto de ensayos de fase 2, constituido por 638 pacientes tratados con sorafenib, de ellos 202 con CCR, 137 con carcinoma hepatocelular y 299 con otros tipos de cáncer. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco, comunicados en los pacientes tratados con sorafenib en este conjunto, eran erupción (38%), diarrea (37%), reacción cutánea de manos y pies (35%) y fatiga (33%). Las tasas respectivas de eventos adversos relacionados con el medicamento de grado 3 y 4 de los CTC (v 2.0) en los pacientes tratados con NEXAVAR eran 37% y 3%, respectivamente. Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con CCR (ensayo 11213): Con mucha frecuencia se han descrito aumento de los niveles de lipasa y amilasa. En el ensayo 11213 se produjeron aumentos de la lipasa, de grado 3 o 4 de los CTCA en 12% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con 7% de los del grupo placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa de grado 3 o 4 de los CTCAE en 1% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con 3% de los del grupo placebo. Se comunicó pancreatitis clínica en 2 de los 451 pacientes tratados con sorafenib (grado 4 de los CTCAE) así como en 1 de los 451 pacientes (grado 2 de los CTCAE) del grupo placebo del ensayo 1. La hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio que se observó en 45% de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con 11% de los tratados con placebo. El 13% de los pacientes tratados con sorafenib y el 3% de los pacientes del grupo placebo presentó hipofosfatemia (1-2 mg/dL) de grado 3 de los CTCAE. No hubo casos de hipofosfatemia de grado 4 de los CTCAE ( < 1 mg/dL) en ninguno de los pacientes de sorafenib o del placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib. Se registró linfopenia de grado 3 o 4 de los CTCAE en 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en 7% de los tratados con placebo; neutropenia en 5% de los pacientes tratados con sorafenib y en 2% de los tratados con placebo; anemia en 2% de los pacientes tratados con sorafenib y en 4% de los tratados con placebo y trombocitopenia en 1% de los pacientes tratados con sorafenib y 0% en los pacientes tratados con placebo. Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con CHC (ensayo 100554): Se observó una elevación de la lipasa en 40% de los pacientes tratados con NEXAVAR, en comparación con 37% de los pacientes del grupo placebo. Aumentos de la lipasa de grados 3 o 4 de los CTCAE ocurrieron en 9% de los pacientes de cada grupo. Se observó amilasa elevada en 34% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 29% de los pacientes del placebo. Elevaciones de la amilasa de grados 3 o 4 de los CTCAE se comunicaron en 2% de los pacientes de cada grupo. Muchas de las elevaciones de la lipasa y la amilasa eran transitorias y, en la mayoría de los casos, no se interrumpió el tratamiento con NEXAVAR. Se comunicó pancreatitis clínica en 1 de los 297 pacientes tratados con NEXAVAR (grado 2 de los CTCAE). Hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio, observada en 35% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 11% de los pacientes tratados con placebo; hipofosfatemia de grado 3 de los CTCAE (1-2 mg/dL) ocurrió en 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los del grupo placebo; se comunicó 1 caso de hipofosfatemia de grado 4 de los CTCAE ( < 1 mg/dL) en el grupo del placebo. No se conoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a NEXAVAR. Las elevaciones en las pruebas de la función hepática eran comparables entre los 2 grupos del ensayo. Se observaron elevaciones de AST en 94% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 91% de los tratados con placebo; se comunicaron elevaciones de AST de grado 3 o 4 de los CTCAE en 16% de los pacientes tratados con NEXAVAR frente al 17% de los tratados con placebo. Se observaron elevaciones de LAT de grado 3 o 4 de los CTCAE se comunicaron en 3% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8% de los pacientes tratados con placebo. Se observó elevación de la bilirrubina en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 45% de los del placebo; elevaciones de bilirrubina de grado 3 o 4 de los CTCAE se notificaron en 10% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 11% de los pacientes tratados con placebo. Se observó hipoalbuminemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 47% de los pacientes del placebo; no se observó en ningún grupo hipoalbuminemia de grado 3 o 4 de los CTCAE. Se observaron elevaciones de la fosfatasa alcalina en 82,2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 82,5% de los tratados con placebo; elevaciones de la fosfatasa alcalina de grado 3 de los CTCAE se comunicaron 6,2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8,2% de los tratados con placebo; no se observó ninguna elevación de la fosfatasa alcalina de grado 4 de los CTCAE en ningún grupo. Se observaron elevaciones de INR en 42% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 34% de los tratados con placebo; se comunicaron elevaciones de INR de grado 3 de los CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los tratados con placebo y no hubo ningún aumento del INR de grado 4 de los CTCAE en ningún grupo. Se observó linfopenia en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 42% de los tratados con placebo; se comunicó linfopenia de grado 3 o 4 de los CTCAE en 6% de los pacientes de cada grupo. Se observó neutropenia en 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 14% de los pacientes placebo; se comunicó neutropenia de grado 3 o 4 de los CTCAE en 1% de los pacientes de cada grupo. Se observó anemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 64% de los tratados con placebo; se comunicó anemia de grado 3 o 4 de los CTCAE en 3% de los pacientes de cada grupo. Se observó trombocitopenia en 46% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 41% de los pacientes de placebo; se comunicó trombocitopenia de grado 3 o 4 de los CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en menos de 1% de los pacientes placebo.