TEMODAL POLVO LIOFILIZADO PARA SOLUCION

Principio Activo: Temozolomida,
Acción Terapéutica: Agentes alquilantes

Cada vial contiene 100 mg de temozolomida. Tras la reconstitución, 1 ml de solución para infusión contiene 2,5 mg de temozolomida. Excipiente: Cada vial contiene 2,4 mmol de sodio. Forma farmacéutica: Polvo para solución para infusión. Excipientes: Manitol, treonina, polisorbato 80, citrato de sodio dihidrato, ácido clorhídrico.

Polvo liofilizado para solución para infusión 100 mg.

TEMODAL* 2,5 mg/ml está indicado para el tratamiento de:Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento de monoterapia. Niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

TEMODAL* 2,5 mg/ml sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales. Puede administrarse terapia antiemética (ver Advertencias). Posología: Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado: TEMODAL* 2,5 mg/ml se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TEMODAL*) (fase de monoterapia). Fase concomitante: Se administra TEMODAL* a una dosis de 75 mg/m2 al día durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de TEMODAL* de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TEMODAL* se puede continuar durante todo el período concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l; recuento de trombocitos ? 100 x 109/l; toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ? Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TEMODAL* se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.


Fase de monoterapia: Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TEMODAL* + RT, se administran 6 ciclos de TEMODAL* como monoterapia (fase de adyuvancia). La dosis en el Ciclo 1 (adyuvancia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. En el Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ? 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ? 1,5 x 109/l y el recuento de trombocitos ? 100 x 109/l. Si no se aumentó la dosis en el Ciclo 2, no debe aumentarse en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, ésta permanece en 200 mg/m2 x día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, a menos que aparezca toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de adyuvancia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3. Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TEMODAL*). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3. La terapia con TEMODAL* puede continuar hasta un máximo de 2 años.


Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo: Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL* se administra a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver Advertencias). Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TEMODAL* en glioma maligno recurrente o progresivo. No hay experiencia clínica sobre el uso de TEMODAL* en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver Advertencias y Propiedades farmacodinámicas). Pacientes con disfunción hepática o renal: La farmacocinética de TEMODAL* fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TEMODAL* a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de TEMODAL*, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TEMODAL* a estos pacientes. Pacientes de edad avanzada: En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19-78 años de edad, el aclaramiento de TEMODAL* no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada ( >70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver Advertencias). Forma de administración: TEMODAL* 2,5 mg/ml polvo para solución para infusión debe administrarse sólo mediante infusión intravenosa. No debe proporcionarse mediante otras vías de administración, tales como por vía intratecal, intramuscular o subcutánea. La dosis apropiada de TEMODAL* debe infundirse por vía intravenosa usando una bomba durante un período de 90 minutos. Así como con otros agentes antineoplásicos similares, se recomienda precaución para evitar la extravasación. Se informó de reacciones adversas en el lugar de la inyección, la mayor parte fueron leves y de corta duración en pacientes que recibieron TEMODAL* 2,5 mg/ml polvo para solución para infusión. Los estudios preclínicos no mostraron daño tisular permanente (ver Reacciones adversas y Datos preclínicos de seguridad). TEMODAL* está también disponible como formulación en cápsula dura (uso oral). TEMODAL* 2,5 mg/ml polvo para solución para infusión, administrado como infusión intravenosa durante 90 minutos, es bioequivalente a la formulación en cápsula dura (ver Propiedades farmacocinéticas).

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los componentes de la formulación. TEMODAL* está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a dacarbazina (DTIC). TEMODAL* está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia (ver Embarazo y lactancia). En Mielosupresión severa (ver Advertencias).

Experiencia de ensayos clínicos con cápsulas: En pacientes tratados con TEMODAL*, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado, o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TEMODAL* en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuencia en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4. En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la Clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención:Muy frecuente (? 1/10); Frecuente (? 1/100 a < 1/10); Poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado: La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.


Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TEMODAL*. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en adyuvancia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8% de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14% de los pacientes que recibieron TEMODAL*. Glioma maligno recurrente o progresivo: En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento, fueron trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43%) y vómitos (36%). Estas reacciones fueron normalmente de Grados 1 ó 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4%. La Tabla 5 incluye las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TEMODAL*.


Resultados de laboratorio: Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19% y 17% respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TEMODAL* en el 8% y 4%, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección. Género: En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12% frente al 5%, y trombocitopenia ( < 20 x 109/l), 9% frente al 3%, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8% de las mujeres frente al 4% de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8% de las mujeres frente al 3% de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3% de las mujeres frente al 0% de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1% de las mujeres frente al 0% de los hombres. Experiencia de ensayos clínicos con vía intravenosa: TEMODAL* 2,5 mg/ml polvo para solución para infusión proporciona una dosis equivalente de TEMODAL* y la exposición a TEMODAL* y su metabolito activo MTIC como las correspondientes cápsulas duras de TEMODAL* (ver Propiedades farmacocinéticas). Se registraron reacciones adversas durante los dos estudios con la formulación intravenosa (n=35), que no aparecían en los estudios que utilizaron cápsulas duras, fueron reacciones en el lugar de perfusión: dolor, irritación, prurito, calor, edema y eritema, así como hematoma. Experiencia postcomercialización: Los agentes antineoplásicos, y en particular los agentes alquilantes, se han asociado con un riesgo potencial de síndrome mielodisplásico (SMD) y con tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia. Se han notificado casos muy raros de SMD y tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia mieloide, en pacientes con tratamientos que incluían TEMODAL*. Se ha notificado muy raramente pancitopenia prolongada, que podría ocasionar anemia aplásica. Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Se han notificado muy raramente casos de neumonitis intersticial/neumonitis.