TEMODAL

Principio Activo: Temozolomida,
Acción Terapéutica: Agentes alquilantes

Cada cápsula de TEMODAL* contiene 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ó 250 mg de Temozolomida. Ingredientes inactivos: Lactosa anhidra, almidón sodio glicolato, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico y ácido esteárico. TEMODAL* de 5 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa verde opaco. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio, óxido de hierro amarillo y FD&C azul #2 y está impresa con tinta farmacéutica, que contiene óxido de hierro negro. TEMODAL* de 20 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa amarilla. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio y óxido de hierro amarillo y está impresa con tinta farmacéutica, que contiene óxido de hierro negro. TEMODAL* de 100 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa rosada opaca. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio y óxido de hierro rojo y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene óxido de hierro negro. TEMODAL* de 140 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa azul. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio, y FD&C azul #2 y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene óxido de hierro negro. TEMODAL* de 180 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa naranja opaca. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene óxido de hierro negro. TEMODAL* de 250 mg: cuerpo y tapa de la cápsula blanco opaco. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, y lauril sulfato de sodio y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene óxido de hierro negro.

TEMODAL* 20 mg, 100 mg, 140 mg y 180 mg: Frascos por 5 y 20 cápsulas. TEMODAL* 250 mg: Frascos por 5 cápsulas.

TEMODAL* cápsulas aparece indicado para el tratamiento de pacientes con:Glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado concomitantemente con la radioterapia y posteriormente como terapia de mantención. Gliomas malignos, por ejemplo: glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplástico, que recurren o progresen a pesar del tratamiento habitual. TEMODAL* cápsulas está también indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma maligno metastásico avanzado.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado: Tratamiento durante la Fase Concomitante: TEMODAL* se administra por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 diariamente durante 42 días concomitantemente con radioterapia (60 Gi administrado en 30 fracciones); posteriormente se continúa con TEMODAL* durante 6 ciclos. No se recomiendan reducciones de dosis, sin embargo puede haber interrupciones de la dosificación de acuerdo a la tolerancia del paciente. Puede continuarse con la dosis de TEMODAL* durante los 42 días del tratamiento concomitante y hasta el día 49 si se cumple con las siguientes condiciones: Recuento absoluto de los neutrófilos de ? 1.5 x 109/L, Recuento trombocitario ? 100 x 109/L, criterios de toxicidad habitual, Criterios de toxicidad habitual, toxicidad no hematológica ? Grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos). Durante el período de tratamiento, debe obtenerse semanalmente un recuento hematológico completo. El tratamiento con TEMODAL* debe interrumpirse o suspenderse durante el período del tratamiento concomitante de acuerdo a los siguientes criterios hematológicos y no hematológicos, según aparecen en la Tabla 1.


Tratamiento durante la Fase de Mantención: Cuatro semanas después de haber completado la Fase de TEMODAL* más radioterapia, se administra TEMODAL* durante 6 ciclos en la fase de mantención. La dosis en el primer ciclo es de 150 mg/m2 1 vez por día por 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas y vómitos) del ciclo 1 es Grado ? 2, el recuento absoluto de neutrófilos es de ? 1.5 x 109/L y el recuento trombocitario es ? 100 x 109/L. Si no se aumentó la dosis en el ciclo 2, debe aumentarse en los ciclos siguientes. Si se aumentó la dosis, ésta permanece en 200 mg/m2 x día para los primeros 5 días de cada ciclo posterior a menos que aparezca toxicidad. Las reducciones de las dosis durante las fases de mantención deben regirse por las Tablas 2 y 3. Durante el tratamiento, debe efectuarse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TEMODAL*). Debe reducirse o suspenderse el tratamiento de acuerdo a los parámetros de la Tabla 3.


Adultos con Gliomas Recurrentes o Progresivos o con Melanoma Maligno: En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL* se administró por vía oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m2 diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea ? 1,5 x 109/L y el de trombocitos sea ? 100 x 109/L en el Día 1 del ciclo siguiente. Cambios en la dosis de TEMODAL* deben basarse en su toxicidad de acuerdo al Recuento absoluto de neutrófilos o recuento de plaquetas. Pacientes Pediátricos con Gliomas Recurrentes o Progresivos:En pacientes de 3 años o mayores, TEMODAL* se administra por vía oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m2 una vez al día por 5 días en el próximo ciclo si no hay toxicidad. El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad por un máximo de 2 años. Parámetros de laboratorio para modificar la dosis en gliomas malignos progresivos o recurrentes o melanomas malignos:Antes de dar la dosis deben lograrse los siguientes parámetros de laboratorio. Recuento absoluto de neutrófilos de ?1.5 x 109/L y recuento de plaquetas ?100 x 109/L. Debe obtenerse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos esté sobre 1.5 x 109/L y las plaquetas sean más de 100 x 109/L. Si el recuento absoluto de neutrófilos cae a < 1.0 x 109/L o el recuento de plaquetas es < de 50 x 109/L durante cualquier ciclo, el próximo ciclo debe reducirse en un nivel de dosificación. Los niveles de dosis incluyen 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La menor dosis recomendada es de 100 mg/m2. Todos los Pacientes:TEMODAL* debe administrarse en ayunas, por lo menos una hora antes de una comida. El tratamiento antiemético puede administrarse antes o después de la administración de TEMODAL*, si se presentan vómitos después de administrar la dosis, no debe administrarse una segunda dosis ese día. Las cápsulas de TEMODAL* no deben abrirse ni masticarse, debiendo tragarse enteras con un vaso de agua. Si la cápsula se daña, evitar el contacto del polvo con la piel o las mucosas.

TEMODAL* está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbazina (DTIC). TEMODAL* está contraindicado para el uso durante el embarazo (Ver Embarazo y lactancia). TEMODAL* está contraindicado en pacientes con mielodepresión grave.

Pacientes adultos con diagnóstico de glioblastoma multiforme efectuado en fecha reciente: La Tabla 4 lista los efectos adversos que aparecen durante el tratamiento (la causalidad no fue determinada durante los ensayos clínicos) en pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme, tanto durante la fase concomitante como durante las fases de mantención del tratamiento.


Resultados de Laboratorio:Mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia) que son factores conocidos de toxicidad de la mayoría de los agentes citotóxicos incluyen la toxicidad del TEMODAL*. Cuando se combinan las anormalidades de laboratorio y los efectos adversos durante las fases concomitantes y de mantención, se observó toxicidad grado 3 o 4 de las alteraciones neutrofílicas incluyendo eventos neutropénicos en 8% de los pacientes. La toxicidad grado 3 o 4 de las anormalidades trombocitarias, incluyendo eventos trombocitarios se observó en el 14% de los pacientes que recibieron TEMODAL*. Pacientes adultos con gliomas recurrentes o progresivos o melanomas malignos: En los estudios clínicos los que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómitos (36%). Estos efectos normalmente fueron catalogados de Grado 1 ó 2 mediano a moderado en gravedad y tuvieron resolución espontánea o se controlaron fácilmente con antieméticos comúnmente reconocidos. La incidencia de náuseas y vómito graves fueron de un 4%. Otros acontecimientos adversos comunicados con frecuencia incluyeron fatiga (22%), estreñimiento (17%) y cefalea (14%). También se comunicaron anorexia (11%), diarrea (8%), erupción cutánea, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Menos frecuentes (2 a 5%) y en orden descendente de frecuencia, se comunicaron dolor abdominal, dolor, mareos, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, rigor, pruritos, dispepsia, pérdida del gusto, parestesia, petequia y reacciones alérgicas. Resultados de laboratorio: Se presentó trombocitopenia grado 3 o 4 y neutropenia en un 19% y 17% respectivamente, de pacientes tratados por glioma, y 20% y 22%, respectivamente, de pacientes con melanoma metastásico. Esto condujo a hospitalización y o discontinuación de TEMODAL* en 8% y 4%, respectivamente, de pacientes con glioma, y 3% y 1,3% respectivamente, de pacientes con melanoma. La mielodepresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el punto más bajo entre el Día 21 y Día 28) y la recuperación fue rápida, generalmente dentro de 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de mielodepresión acumulada. Se han comunicado pacientes que han presentado pancitopenia, anemia y leucopenia. Se han comunicado reacciones linfopénicas muy comúnmente. En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica en 101 pacientes de sexo femenino y 169 de sexo masculino para quienes estaba disponible el valor del recuento menor de los neutrófilos y en 110 pacientes de sexo femenino y 174 de sexo masculino para quienes estaba disponible el recuento menor de plaquetas, se constató que hubo una mayor frecuencia de neutropenia de Grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos RAN < 500 células/mL) 12% versus 5% y trombocitopenia ( < 20000 células/mL), 9% versus 3%, al comparar mujeres versus hombres en el primer ciclo de terapia. En 400 pacientes con gliomas recurrentes la información disponible permitió determinar que neutropenia de Grado 4 se detectó en 8% de las mujeres versus 3% de los hombres cuando se analizó el primer ciclo de terapia. En un estudio de 228 pacientes con glioblastoma multiforme diagnosticado recientemente, la neutropenia de Grado 4 se detectó en 3% de las mujeres versus 0% de los hombres y la trombocitopenia de Grado 4 en 1% de las mujeres versus 0% de los pacientes de sexo masculino durante el primer ciclo de la terapia. Durante el período de comercialización de TEMODAL*, se han comunicado en forma excepcional casos con infecciones o gérmenes oportunistas incluyendo neumonías (PCP) causadas por Pneumocystis carinii. Casos de neumonitis intersticial /neumonitis han sido reportados muy ocasionalmente. También ocasionalmente, se han informado eritema multiforme, epidermonecrólisis tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis. En forma muy ocasional en pacientes tratados con medicamentos que incluyen el TEMODAL*, se han observado casos del síndrome mielodisplástico (MDS) y trastornos malignos secundarios incluyendo leucemia mieloide. Además se han reportado muy ocasionalmente casos de pancitopenia prolongada, que puede resultar en anemia aplásica.

Aquellos pacientes que recibieron en forma concomitante TEMODAL* y radioterapia en un estudio piloto durante el tratamiento prolongado de 42 días, demostraron tener mayor riesgo de adquisición de neumonía por Pneumocystis carinii. Por esta razón se recomienda tratamiento profiláctico de la neumonía por Pneumocystis cariniipara todos los pacientes que reciben concomitantemente TEMODAL* y radioterapia por períodos de 42 días (máximo 49 días), independiente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, se debe continuar con la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado ?1. Puede existir una alta incidencia de neumonía por Pneumocystis carinii(PCP) cuando temozolomida se administra por un largo período de tratamiento. Sin embargo, todos los pacientes que reciben temozolomida, particularmente pacientes que reciben corticosteroides deben observarse cuidadosamente por la posibilidad de presentar una PCP, independiente del régimen terapéutico. Tratamiento antiemético:Las náuseas y los vómitos se asocian frecuentemente al tratamiento con TEMODAL* y para ello se formulan las siguientes recomendaciones: Paciente con glioblastoma multiforme de diagnóstico reciente: Los pacientes deben iniciar profilaxis antiemética antes de la primera dosis de TEMODAL* fase concomitante. Se recomienda firmemente utilizar profilaxis antiemética durante la fase de mantención. Pacientes con glioblastoma recurrentes o progresivos:Aquellos pacientes que en ciclos anteriores han tenido vómitos severos (grados 3 o 4) pueden requerir tratamiento antiemético. Todos los Pacientes: Uso en Pacientes con insuficiencia hepática o renal: Los parámetros farmacocinéticos de Temozolomida fueron comparables en pacientes con función hepática normal y en aquellos con insuficiencia hepática media a moderada. No hay datos disponibles de administración de Temozolomida en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child's Clase III) o con insuficiencia renal. Basado en las propiedades farmacocinéticas de Temozolomida, es poco probable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Sin embargo, se deberá tener precaución cuando se administre Temozolomida en estos pacientes. Uso Pediátrico: Glioblastoma multiforme:No se cuenta con experiencia clínica en el uso de Temozolomida en niños menores de 3 años. Se cuenta con experiencia limitada en niños mayores de 3 años con glioma. Melanoma: No se cuenta con experiencia clínica en pacientes menores de 18 años. Uso en Pacientes Ancianos: Los pacientes ancianos (mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños. Uso durante el embarazo y la lactancia: No se realizaron estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejas que recibieron 150 mg/m2, se demostró teratogénesis y/o toxicidad fetal. Por consiguiente, normalmente no debe administrarse TEMODAL* a mujeres embarazadas. Si se debe considerar el uso durante el embarazo, se debe aconsejar a la paciente de los potenciales riesgos al feto. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras estén recibiendo TEMODAL* y durante los 6 meses posteriores a la suspensión del tratamiento con el agente. No se sabe si TEMODAL* se excreta en la leche humana, por lo que TEMODAL* no debe administrarse a madres que amamantan. Pacientes Hombres:Los hombres que toman TEMODAL* siempre deben usar anticoncepción eficaz. TEMODAL* puede tener efectos genotóxicos. Por esta razón, se debe advertir a los hombres en tratamiento con Temozolomida que no engendren un niño durante y hasta 6 meses después del tratamiento y traten de obtener información sobre criopreservación del esperma previo al tratamiento por la posibilidad de infertilidad irreversible debido al tratamiento con Temozolomida.